introduktion
Beta-lactam-antibiotika er almindeligt ordinerede lægemidler, og allergiske reaktioner på dem er ofte rapporteret. Deres fælles molekylære struktur er beta-lactam-ringen, som er knyttet til en anden ring med varierende struktur.
clavulansyre er et beta-lactamisk antibiotikum med en potent hæmmende virkning mod beta-lactamaser, men med dårlig antibakteriel aktivitet. I klinisk praksis er det forbundet med amoksicillin, som har en potent antimikrobiel aktivitet. Undersøgelser udført indtil nu indikerer, at clavulansyre forringes til ustabile metabolitter, der har en lav immunogenicitetskarakter, og få tilfælde af allergi over for denne forbindelse, enten forsinket 1 eller øjeblikkelig 2 reaktioner er rapporteret.
i vores ambulant klinik er det ikke muligt at bestemme IgE specifikt for clavulansyre eller at lave en intradermal test med clavulansyre alene, fordi der ikke er nogen kommerciel forbindelse tilgængelig, der kun indeholder dette molekyle. Desuden er der i øjeblikket ingen standardtest for clavulansyre, og følsomheden af specifik IgE, når denne test er tilgængelig, er lav.
i de seneste år har der imidlertid været en række rapporter om allergi over for clavulansyre i kombinationen clavulansyre-amoksicillin. Det er vigtigt at skelne denne form for allergi på grund af de kliniske konsekvenser af en amoksicillinallergi diagnose.
formålet med denne undersøgelse var at beskrive flere tilfælde af clavulansyreallergi hos børn, der tidligere havde tolereret amoksicillin, diagnoseprocessen og de terapeutiske alternativer, som vi foreslog. Selvom det er kendt, at der ikke findes en klar krydsreaktivitet mellem A-CL og cefuroksimal øksetil, blev det besluttet at anvende TPO med cefuroksimal øksetil for at dække et lignende handlingsspektrum med a-CL. Alle børn inkluderet i undersøgelsen tolererede amoksicillin efterfølgende uden problemer.
mål
at præsentere en række tilfælde af børn, der oplevede en bivirkning, der tyder på IgE-medieret overfølsomhed efter oral administration af clavulansyre, og hos hvem der blev identificeret en overfølsomhed over for clavulansyre.
patienter og metoder
en retrospektiv beskrivende undersøgelse af børn diagnosticeret med allergi over for clavulansyre (n = 10) i sektionen Pædiatrisk Allergi på Universitetshospitalet Dr. Peset i Valencia (Spanien) fra 2000 til 2005.
In order to diagnose the patients we designed a protocol consisting of the following: complete medical history; complementary examination (after receiving informed consent from parents/tutors): haemogram; total IgE; specific IgE (CAP-System) to amoxicillin, ampicillin, penicilloyl G, V and cefaclor; Skin prick test (SPT) 10mg/ml and intradermal (ID) Test 1mg/ml (0,02mL) for beta-lactams (PPL, MDM, amoxicillin, ampicillin, amoxicillin/clavulanic acid (A-CL)) and cefuroxime prick and Intradermal- reaction (ID) 2mg/ml.
børn blev anset for at være allergiske over for A-CL, da de viste en reaktion på dette lægemiddel, som kan være IgE-medieret, der var øjeblikkelig eller forsinket. Det specifikke IgE (CAP-System) blev anset for at være positivt, når det var større end 0,35 KUA/l. hudprik–test blev betragtet som positive med en hval med en diameter på 3 mm, som dukkede op efter 15-20 minutter. med et negativt respons opnået fra saltvandskontrollen (0,9% saltvand) og et positivt respons fra histamin. Hos de patienter, hvor en intradermal reaktion (ID) blev udført, blev størrelsen af hvalen registreret før og 20 minutter efter testen. Resultaterne blev betragtet som positive, når der blev observeret en stigning i hvaldiameteren (5 mm). Hudtestene blev målt ved 15-20 minutter (øjeblikkelig reaktion), 6-8 timer (semi-forsinket reaktion) og 48-72 timer (forsinket reaktion). For at etablere et kriterium for specificitet og udelukke irriterende reaktioner i hudtestene med A-CL, vi brugte 20 sunde kontroller, der hver var parret i alder og køn med en af vores patienter, og i hvem hudtestene gav negative resultater for de samme koncentrationer, der blev brugt til diagnosticering af vores serie af tilfælde.
i de tilfælde, hvor det blev indikeret (negativitet i de foregående tests), blev den orale Tolerancetest (OTT) udført med oralt administreret amoksicillin i gradvist stigende doser (1/100 af den terapeutiske dosis, 1/10 af den terapeutiske dosis og den terapeutiske dosis på hospitalet med intervaller på 1 time (for at evaluere øjeblikkelige og accelererede reaktioner), og den terapeutiske dosis blev efterfølgende anbefalet at blive taget hjemme hver 12.time i 7dage (for at evaluere forsinkede reaktioner). Derefter blev OTT udført med A-CL efter den samme metode som beskrevet tidligere. Børnenes forældre blev advaret om, at de i tilfælde af reaktion skulle afbryde medicinen og selv administrere en oral antihistamin og/eller en kortikoid og konsultere vores team. OTT blev betragtet som positivt, hvis en bivirkning blev tydelig (urticaria og/eller angioødem, makulopapulært eksantem, Multiform erytem osv.) i løbet af behandlingen, eller når behandlingen er afsluttet. Sådanne bivirkninger forekom i løbet af de første 30 minutter efter oral administration; derfor blev alle tilfælde betragtet som umiddelbare reaktioner. Efterfølgende tolererede patienterne amoksillin uden tegn på bivirkninger.
i de tilfælde med positiv oral udfordring til A-CL blev der udført en OTT med oralt administreret cefuroksimaaksetil efter den ovenfor beskrevne metode, når der var opnået negative resultater med en CAP – system-Undersøgelse for cefaclor og hudtest for cefuroksima.
resultater
fra 2000 til 2005 blev 10 børn med allergi over for clavulansyre (6 mænd og 4 kvinder) i alderen 4 til 12 år behandlet i pædiatrisk Allergisektion på Dr. Peset Universitetshospital i Valencia. Deres kliniske symptomer var urticaria, angioødem eller urticaria-angioødem. Disse symptomer optrådte hos alle patienter umiddelbart efter oral administration af lægemidlet. For at gennemføre undersøgelsen er det nødvendigt at indsamle tilstrækkelige og nøjagtige data med hensyn til kliniske symptomer og det kronologiske forhold mellem administrationen af lægemidlet og symptomerne.
hvis den medicinske historie antyder en reaktion på grund af overfølsomhed, når patienten er blevet informeret (og hans/hendes forældre eller værger) om de mulige risici forbundet og deres samtykke Efterfølgende opnået, kan allergitesten udføres. Hudprøver skal evalueres for øjeblikkelige (1-45min, i gennemsnit 20min), accelererede (8 timer) og forsinkede (48-72 timer) reaktioner.
hos vores 10 patienter fandt vi øjeblikkelige reaktioner på A-CL hos børn, der tidligere havde tolereret den samme forbindelse. Disse patienter klagede over urticaria eller urticaria-angioødem nogle timer efter påbegyndelse af behandling med A-CL.
i alle tilfælde var specifik IgE-test, prick-test og ID-test for beta-lactam-midler negativ. Tilfælde (n = 10) viste sig at være tolerante over for oral administration af doser på 50 mg/kg/dag amoksicillin over 7 dage. Da clavulansyre i sin isolerede form ikke var tilgængelig, udførte vi prik-og ID-testene for A-CL i alle tilfælde. Efter at negativiteten af hudtesten blev påvist, modtog patienterne oral a-CL (50 mg/kg/dag), hvor de tidligere nævnte reaktioner blev afsløret. I overensstemmelse med resultater offentliggjort af andre forfattere fandt vi, at der ikke var en ekstra risiko blandt patienter med en historie med reaktioner på andre lægemidler. Patienterne tolererede amoksillin uden tegn på bivirkninger.
diskussion
en pålidelig diagnose er kompliceret på den ene side af vanskeligheden ved at finde et præparat, der udelukkende indeholder clavulansyre til udførelse af hudtestene, og på den anden side på grund af manglen på In vitro-test til påvisning af specifik IgE, der er gyldige for dette molekyle. På denne måde er diagnosen baseret på udelukkelse af følsomhed over for amoksicillin efter at have haft en reaktion på a-CL. Under sådanne omstændigheder kan vi spekulere i, at clavulansyremolekylet er ansvarlig for reaktionen.
responsen på hudtesten falder 10% årligt efter den allergiske reaktion, og 78% af patienterne med tidligere reaktioner på penicillin giver negative resultater i hudprøver udført efter 10år for at have undgået denne medicin. I vores serie af tilfælde var tidsperioden mellem reaktionen og udførelsen af testen cirka et år, hvilket får en til at tro, at resultaterne af hudtestene var nøjagtige og gjorde det ikke nødvendigt at gentage hudtestene en måned efter provokation for at udelukke falske negativer.
stillet over for en diagnose af allergi over for clavulansyre er det nødvendigt at finde alternative terapier, der dækker det antimikrobielle spektrum af A-CL-kombinationen. Krydsreaktivitet mellem penicillin og cephalosporin skønnes at være 10% for første generation cephalosporiner og 1-3% for tredje generation cephalosporiner3. I vores tilfælde anbefalede vi oralt administreret cefuroksim-aksetil efter et negativt resultat i hudprøver og bestemmelse af specifik IgE for cefaclor på grund af manglen på Tilgængelighed af specifik IgE for cefuroksimum. I betragtning af det tilsvarende aktivitetsspektrum af clavulansyre og cefuroksim-aksetil i de infektioner, for hvilke clavulansyre har tendens til at være den første mulighed,kan sidstnævnte medicin ordineres som et alternativ4, 5.
på grund af nul krydsaktivitet af clavulansyre med andre beta-lactamaser, når tolerance over for amoksicillin er bekræftet, kan vi anbefale selektiv undgåelse af clavulansyre.
sammenfattende fremhæver vi det: 1) selvom allergi over for clavulansyre er sjælden, bør dette molekyle holdes i mistanke, når man studerer årsagen til en bivirkning på amoksicillin/clavulansyre. 2) Vi kunne bekræfte overfølsomhed over for clavulansyre ved en positiv oral udfordring til amoksicillin-clavulansyre og amoksicillintolerance efter det. 3) i betragtning af den ubetydelige krydsreaktivitet af clavulansyre med andre beta-lactamaser er det ikke nødvendigt at forbyde resten af antibiotika, der tilhører samme familie.