tekst
et taltegn (#) bruges med denne post på grund af bevis for, at Char syndrom (CHAR) er forårsaget af heterosygøs mutation i tfap2b (601601) genet på kromosom 6p12.
kliniske træk
Davidson (1993) beskrev en stor familie, hvor 9 medlemmer i 6 sibships i 3 generationer havde patent ductus arteriosus (PDA; se 607411) i forbindelse med usædvanlige ansigtstræk, nemlig bred, høj pande, flad profil og kort næse med en bred, flad spids. Ansigtsegenskaberne syntes at følge et autosomalt dominerende stamtavlemønster med mindst 1 forekomst af mand-til-mand transmission; PDA viste ufuldstændig penetrans. PDA blev rapporteret af familien at være til stede i 2 andre medlemmer, hvoraf den ene siges at have ansigtstræk og en ikke.
Pierpoint og Sletten (1994) brugte eponym Char syndrom til familiær PDA med usædvanlige ansigtstræk, herunder lang Filtrum, nedadgående palpebrale sprækker og tykke læber. De rapporterede om en ny familie, hvor 7 medlemmer havde PDA. For tidlig fødsel var ikke en faktor i nogen af disse personer. PDA havde været den eneste form for medfødt hjerteanomali, der var til stede hos familiemedlemmer bortset fra en 8-årig dreng, der havde en lille muskuløs ventrikulær septumdefekt. Tre generationer blev påvirket i et autosomalt dominerende stamtavlemønster.
Sletten og Pierpont (1995) observerede 7 slægtninge i 5 sibships i 3 generationer af en familie med patent ductus arteriosus og et lidt usædvanligt ansigtsudseende med fremtrædende midface med næseflytning og udfladning af næsebroen, brede øjne, nedadvendte palpebrale sprækker, mild ptosis, tykke læber og tilsyneladende lidt lavt indstillede ører. Mønsteret var i overensstemmelse med autosomal dominerende arv, selvom der ikke blev observeret nogen transmission fra mand til mand. Sletten og Pierpont (1995) gav en omfattende oversigt over rapporter om familiær PDA. De pegede på syndromet rapporteret af Char (1978), hvor patent ductus arteriosus var forbundet med en meget mere usædvanlig ansigt med kort Filtrum, ‘duck-bill’ læber, ptosis og lavtliggende ører. Temple (1992) beskrev også dette syndrom og henviste til det som Char syndrom.
Slavotinek et al. (1997) beskrev en familie med PDA, et karakteristisk ansigtsudseende (øjenbrynflare, kort næse og ‘duck-bill’ læber), polydactyly og femte finger clinodactyly. Ansigtsegenskaberne blev betragtet som i overensstemmelse med CHAR syndrom. Syv medlemmer af 3 generationer blev ramt, med 2 tilfælde af mand-til-mand transmission. Dette var den første rapport om associeret polydactyly, der var interstitiel i type. Foden af 1 patient med 2 tæer fastgjort til den fjerde metatarsal blev illustreret. Udviklingen af fænotypen med alderen blev bemærket; ansigtsresultaterne hos ældre slægtninge var mindre udtalt og ‘duck-bill’ læberne mindre fremtrædende.
Satoda et al. (1999) afbildede karakteristiske ansigtstræk, herunder kort Filtrum, fremtrædende læber, flad næsebro med opadvendte narer og ptosis. De illustrerede også ændringerne i hånden: fraværende femte midterste phalanges med hypoplasi af den femte proksimale og distale phalanges.
Jannolli et al. (2000) rapporterede en far og datter med Char syndrom. Begge havde de typiske ansigtstræk såvel som strabismus og fodanomalier. Datteren havde også patent ductus arteriosus. Begge patienter havde supernumerære brystvorter (163700), et fund, der ikke er beskrevet før i Char syndrom.
Svend et al. (2000) rapporterede en mor, søn og datter med de typiske ansigtsegenskaber ved Char syndrom. Sønnen havde symfalangisme af de distale interphalangeale led i de femte fingre med tab af overliggende hudfolder og clinodactyly. Moderen havde lignende digitale funktioner, og datteren siges at have haft dem, men blev ikke personligt undersøgt af forfatterne.
Mani et al. (2005) studerede en stor 3-generations familie med Char-syndrom (familie K144), hvor der var 22 berørte personer, herunder 9 med PDA, ansigtsdysmorfisme og clinodactyly, og 13, der viste dysmorfologi og clinodactyly uden PDA. Derudover var der 1 obligatorisk bærer, der ikke var Penetrant for alle funktioner, og 1 spædbarn døde i den nyfødte periode af hjertesvigt med coarctation af aorta, bicuspid aortaklappen og en stor PDA. Alle 9 PDA-patienter, inklusive det afdøde spædbarn, blev født på sigt fra en normal drægtighed, og blev diagnosticeret mellem den nyfødte periode og alderen 30 flere år. Således viste PDA i denne familie ufuldstændig penetrans, mens dysmorfe facies og clinodactyly viste tegn på høj penetrans. Yderligere evaluering af familiemedlemmer afslørede yderligere funktioner, der adskiller sig med lidelsen, inklusive hypodonti hos 14 berørte personer, der bevarede deres primære tænder og enten delvist eller fuldstændigt manglede sekundære tænder, og parasomnia i 13, involverer søvnvandring forbundet med madsøgende adfærd. Der var også 10 berørte familiemedlemmer, der udviste fremspringende occipital knogle med overliggende groft hår; i hvert tilfælde havde grænsen til nakkebenet en skarp højderyg, hvilket tyder på craniosynostose. Ingen af disse yderligere funktioner blev observeret hos noget upåvirket familiemedlem. Mani et al. (2005) studerede også en berørt far og 2 døtre fra en ikke-relateret familie med Char-syndrom (familie K145). Alle udstillede PDA, dysmorfe facies og clinodactyly; Faderens søster blev også rapporteret at være påvirket. Mani et al. (2005) bemærkede, at ud over finger clinodactyly havde berørte medlemmer af begge slægtninge forskellige grader af clinodactyly af fjerde og femte tæer, og syndactyly af fjerde og femte tæer blev set hos 4 berørte individer.
kortlægning
Satoda et al. (1999) udførte koblingsanalyse i 2 tidligere rapporterede multigenerational kindreds med Char syndrom (Char, 1978; Sletten og Pierpont, 1995). Kobling blev fundet med flere polymorfe DNA-markører kortlægning til 6p21-p12. En maksimal 2-punkts lod-score på 8,39 blev observeret med D6S1638 ved theta = 0,00. Haplotypeanalyse identificerede rekombinante hændelser, der definerede Char-syndromets locus med høj sandsynlighed for en 3,1 cM region.
Molekylær Genetik
Satoda et al. (2000) anvendte en positionel kandidatgenstrategi og kortlagde TFAP2B (601601), der koder for en transkriptionsfaktor, der udtrykker neurale kamceller, til Char-syndromets kritiske region og identificerede heterosygøse missense-mutationer, der ændrer konserverede rester i 2 berørte familier (601601.0001-601601.0002). Mutante tfap2b-proteiner dimeriserede korrekt in vitro, men viste unormal binding til tfap2-målsekvens. Dimerisering af begge mutanter med normal TFAP2B påvirkede transaktivering negativt, hvilket viser en dominerende-negativ mekanisme. Satoda et al. (2000) konkluderede, at deres arbejde viser, at TFAP2B har en rolle i duktal -, ansigts-og lemudvikling og antyder, at Char-syndrom skyldes forstyrrelse af neurale crestcellederivater.
Hao et al. (2001) undersøgte 8 patienter med Char-syndrom og identificerede 4 nye mutationer i TFAP2B-genet; 3 forekom i det grundlæggende domæne (601601.0003-601601.0005), og den anden påvirkede et konserveret PY-motiv i transaktiveringsdomænet (601601.0006). Et al. (2001) fandt ud af, at alle 4 mutationer såvel som 2 tidligere identificerede mutationer i det grundlæggende domæne havde dominerende negative virkninger, når de blev udtrykt i eukaryote celler. Berørte personer med Py-motivmutationen havde en høj forekomst af patent ductus arteriosus, men kun milde ansigts-og håndabnormiteter sammenlignet med personer med grundlæggende domæne (DNA-bindende) mutationer. Forfatterne konkluderede, at denne sammenhæng understøtter eksistensen af TFAP2-coaktivatorer, der har vævsspecificitet og er vigtige for duktal udvikling, men mindre kritiske for kraniofacial og lemudvikling.
i et stort 3-generations familiesegregerende autosomalt dominerende Char-syndrom, Mani et al. (2005) identificerede heterosygositet for en splejsningsstedsmutation (601601.0007) i TFAP2B-genet, der adskilte sig med sygdom i familien og ikke blev fundet i 200 ikke-relaterede kontrolkromosomer. Derudover blev heterosygositet for en anden splejsningsstedsmutation i TFAP2B identificeret i en ikke-relateret familie med Char-syndrom. Forfatterne bemærkede, at i modsætning til tidligere rapporterede dominerende-negative TFAP2B-mutationer i Char-syndrom var sygdomsmekanismen hos disse 2 slægtninge sandsynligvis haploinsufficiens.