Mycophenolatnatrium versus mycophenolatmofetil: en gennemgang af deres komparative egenskaber

sådan citeres denne artikel:
Mycophenolatnatrium versus mycophenolatmofetil: en gennemgang af deres komparative egenskaber. Saudi J nyre dis Transpl 2005;16:140-5

sådan citeres denne URL:
Mycophenolatnatrium versus mycophenolatmofetil: en gennemgang af deres komparative egenskaber. Saudi J Nyre Dis Transpl 2005; 16:140-5. Tilgængelig fra: https://www.sjkdt.org/text.asp?2005/16/2/140/32932

Indledning

enterisk overtrukket mycophenolatnatrium (ECMS) (Myofortic Karrus, Novartis Inc.) blev godkendt af det saudiarabiske sundhedsministerium i April 2003, kort efter at dette nye produkt blev modtaget sin første lovgivningsmæssige godkendelse i Sverige i oktober 2002. Siden da har ECMS fået godkendelse i mere end 36 lande rundt om i verden. ECMS overholdt også den Europæiske gensidige anerkendelsesprocedure (MRP) og blev godkendt til forebyggelse af akut afstødning hos nyreallotransplantater hos voksne patienter i februar 2004. Også i marts 2004 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) det til at blive brugt i kombination med cyclosporin og kortikosteroider for at forhindre organafstødning hos nyretransplanterede patienter. FDA baserede sin godkendelse på resultaterne af to randomiserede, multicenter, dobbeltblinde kliniske forsøg med mere end 700 nytransplanterede (de novo) og vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter sammenlignet med mycophenolatmofetil (MMF). , Disse undersøgelser og nogle yderligere nyere litteratur om ECMS og MMF vil blive gennemgået i denne artikel.

en oversigt over ECMS

ECMS er en ny enterisk overtrukket formulering, der leverer den aktive del mycophenolsyre (MPA), som først blev isoleret fra formen Penicillin glaucum i 1898. Mpa hæmmer inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH), et vitalt middel i de novo-syntesen af guanosinnukleotid, hvilket forhindrer dets inkorporering i DNA; hæmmer således væksten og opdelingen af lymfocytter. MPA er den samme aktive del, der leveres af pro-drug MMF (Cellcept Larsen, Roche Pharmaceuticals), som kombineres til mofetil-delen for at forbedre agentens orale biotilgængelighed.
gastrointestinale (GI) bivirkninger har signifikant begrænset den effektive anvendelse af MPA-holdige midler, såsom MMF. ECMS var designet til at reducere de negative GI-hændelser af MPA (især kvalme, opkastning, dyspepsi og mavesmerter), samtidig med at det tillod mere vedvarende absorption af MPA leveret til tyndtarmen. Dette blev påvist ved ECMS længere tid til at opnå maksimal plasmakoncentration (2 timer) sammenlignet med MMF (0,8 timer) , hvilket reducerede potentialet for øvre GI-toksicitet. Det er også blevet foreslået, at højere og mere vedvarende eksponering for MPA kan opnås med ECMS, , hvilket igen kan forbedre resultaterne hos nyretransplanterede patienter.

klinisk effekt og sikkerhed

to vigtige pivotale fase III kliniske forsøg,, (kendt som Erl B301 og Erl B302), som undersøgte effekten og sikkerheden af ECMS ved nyretransplantation er opsummeret i .
resultater af Studie 1-Erl B301: effekt og sikkerhed
dette studie målte effekten og tolerabiliteten af ECMS versus MMF. De to grupper var godt matchede for patientkarakteristika. Sammenlignelig effekt blev påvist i de første seks måneder efter transplantation; akutte afstødningsrater var 20,7% for ECMS-gruppen mod 22,4% for MMF-gruppen (p var ikke signifikant). Antallet af dødsfald, grafttab og tab for opfølgning var også ens. Der var især en sammenlignelig hyppighed af bivirkninger (inklusive dem, der involverede mave-tarmkanalen) mellem de to grupper.
resultater af Studie 2-Erl B302: tolerabilitet og sikkerhed
målet med dette forsøg var at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ECMS for at fastslå, om stabile nyretransplantatmodtagere på MMF kunne konverteres sikkert til ECMS. Det primære endepunkt for evaluering af forekomsten og sværhedsgraden af gastrointestinale hændelser og neutropeni i de første tre måneder blev nået uden betydning mellem de to grupper. Endvidere var hyppigheden af akut afstødning, grafttab, død og tab til opfølgning 3,1% for ECMS og 3,7% for MMF-gruppen (p var ikke signifikant).
i begge undersøgelser opretholdt ECMS-behandling højere systemisk MPa-eksponering over tid, skønt effekten generelt ikke var overlegen. FDA ‘ s beslutning om ECMS var baseret på resultaterne af disse forsøg, der involverede mere end 700 de novo og vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter.
både hæmatologiske og gastrointestinale bivirkninger er forbundet med brugen af Mpacindholdende midler såsom MMF og ECMS. Disse bivirkninger omfatter anæmi, øget risiko for opportunistiske infektioner, kvalme, opkastning, diarre, gastritis og mavesår. I tidligere undersøgelser med MMF (typisk dosis 2 g pr. dag) er der observeret forskellige GI-bivirkninger hos op til 48% af patienterne: kvalme / opkastning hos op til 34%, mavesmerter hos 25% og ubehag i maven hos 10%. I de pivotale kliniske forsøg diskuteret ovenfor viste ECMS og MMF lignende bivirkningsprofiler. De mest almindelige bivirkninger forbundet med ECMS i kliniske forsøg omfatter forstoppelse, kvalme, diarre og nasopharyngitis hos vedligeholdelsespatienter. De bivirkninger, der blev rapporteret hos mere end 20% af de patienter, der fik kombinationsbehandling med cyclosporin og kortikosteroider i det 12-måneders de novo renale studie og renale vedligeholdelsesundersøgelser, var ens mellem patientgrupper, der fik ECMS og MMF.

terapeutiske overvejelser

resultaterne fra undersøgelserne præsenteret i denne gennemgang viste ingen statistisk signifikante forskelle i sikkerhed eller virkning mellem ECMS og MMF. Undersøgelser har rapporteret, at op til 7% af patienterne, der tog MMF, krævede mindst en dosisændring. Patienter, der gennemgik en initial reduktion i MMF-dosis, var otte gange mere tilbøjelige til at lide akut organafstødning end dem, der ikke havde haft en dosisjustering. For disse patienter kan ECMS være et passende alternativ.

ordineringsoplysninger til ECMS

1. Dosis og Administration
ECMS er i øjeblikket tilgængelig som forsinkede tabletter indeholdende enten 180 – eller 360-mg MPA. Inaktive ingredienser omfatter kolloid silica, crospovidon, vandfri lactose, magnesiumstearat, povidon (K-30) og stivelse. Den anbefalede dosis til voksen nyretransplantation er 720 mg to gange dagligt (BID), fortrinsvis på tom mave, en time før eller to timer efter fødeindtagelse. Dosisjustering er ikke nødvendig ved nyreinsufficiens; hos patienter med kreatininclearance på mindre end 10 ml/min skal patienter dog overvåges for tegn på MPA-toksicitet. Selvom der ikke er identificeret forskelle i respons mellem ældre og yngre patienter i kliniske forsøg, bør dosisvalg hos ældre være forsigtig, hvilket afspejler den større hyppighed af nedsat lever -, nyre-eller hjertefunktion og af samtidig sygdom eller anden lægemiddelbehandling.
hos pædiatriske patienter skal dosis justeres i henhold til kropsoverfladeareal (BSA). Den nuværende anbefalede dosis er 400 mg / m 2 to gange daglig, op til et maksimum på 720 mg to gange daglig. Disse doseringsanbefalinger er baseret på resultaterne af en undersøgelse, der rapporterede, at den farmakokinetiske profil af ECMS hos pædiatriske patienter svarede til den, der blev set i den voksne befolkning. Imidlertid er yderligere effekt-og sikkerhedsdata i denne aldersgruppe nødvendig.
patienter bør informeres om, at tabletterne ikke må knuses, tygges eller skæres før indtagelse. Tabletterne skal sluges hele for at bevare integriteten af den enteriske belægning. Nogle undersøgelser har vist, at måltider med højt fedtindhold kan påvirke absorptionshastigheden af denne medicin. For at undgå variabiliteten i MPa-absorption mellem doserne skal ECMS tages på tom mave.
2. Forholdsregler og Overvågningsparametre
generelt har patienter, der får immunsuppressive regimer, der involverer kombinationer af lægemidler, inklusive ECMS, som en del af et immunsuppressivt regime, øget modtagelighed for infektion, den mulige udvikling af lymfomer og andre neoplasmer, især af huden. Denne risiko synes imidlertid at være relateret til intensiteten og varigheden af immunsuppression snarere end til brugen af et specifikt middel.

i betragtning af ovenstående risici bør patienter, der får ECMS, håndteres i faciliteter udstyret og bemandet med tilstrækkelige laboratorie-og understøttende medicinske ressourcer. Det anbefales at udføre et komplet blodtal ugentligt i den første måned, to gange om måneden i den anden og tredje behandlingsmåned og månedligt i de følgende ni måneder. Hvis der udvikles neutropeni, skal dosis af ECMS justeres i overensstemmelse hermed.
den amerikanske FDA har tildelt ECMS en graviditetskategori af C; det vil sige, det bør kun anvendes til gravide, hvis den potentielle fordel opvejer den potentielle risiko for fosteret.
selvom der ikke er tilstrækkelige, velkontrollerede undersøgelser hos gravide kvinder, blev teratologistudier udført hos dyr, der fik ECMS, observeret misdannelser hos afkom.
3. Lægemiddelinteraktioner
der findes ikke mange undersøgelser, der rapporterer lægemiddelinteraktioner med ECMS, og det er vigtigt at huske på, at nogle interaktioner rapporteret med MMF også kan forekomme med ECMS. viser et par af de rapporterede interaktioner med ECMS. , Også lægemidler, der ændrer GI-floraen, kan interagere med ECMS ved at forstyrre den entero-hepatiske recirkulation. Interferens af mycophenolsyreglucoronid, den dominerende metabolit af MPA, kan også føre til mindre MPa, der er tilgængelig til absorption.

sammenligningsfunktioner med MMF

det er vigtigt at forstå, at MPA er den aktive del, der leverer de immunsuppressive egenskaber ved begge, ECMS og MMF. Hovedforskellen mellem de to er, at MMF først skal metaboliseres til den aktive MPA, mens ECMS er en enterisk coated formulering af MPA. I modsætning til MMF, som absorberes i maven, absorberes ECMS hovedsageligt i tyndtarmen.
et vigtigt spørgsmål, der er blevet diskuteret i litteraturen som værende af særlig betydning, når man sammenligner disse to lægemidler, er det antydende bevis for, at den terapeutiske virkning af MPA forbedres, når dens systemiske eksponering, udtrykt som AUC (0-24h), er større end 30 liter/ml. Ved standarddoser var ECMS i stand til konsekvent at nå dette mål. Imidlertid, i de to pivotale kliniske forsøg beskrevet tidligere, dette resulterede ikke i en statistisk signifikant forskel i reduktion i allotransplantatafstødning, grafttab, eller patientdød sammenlignet med MMF. , Andre forskelle mellem de to salte er opsummeret i . ,

Skift patienter fra MMF til ECMS

en pivotal, 12-måneders fase III, randomiseret, multicenter, dobbeltblind, dobbelt-dummy, parallel gruppestudie blev designet til at fastslå, om vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter, der fik MMF, kunne konverteres til ECMS-behandling uden at gå på kompromis med sikkerheds-og effektprofilen. De primære sikkerhedsendepunkter var incidens og sværhedsgrad af gastrointestinale bivirkninger efter 3 måneder og incidens af neutropeni, defineret som 3 , inden for de første 3 måneder. Sekundære endepunkter omfattede evaluering af de overordnede sikkerheds-og effektivitetsprofiler. Patienterne fik enten ECMS, 720 mg to gange dagligt eller MMF, 1000 mg to gange dagligt i 12 måneder.

resultaterne viste en tendens, der favoriserede ECMS for GI-bivirkningsværdighedsscore, hvilket tyder på en potentiel fordel ved den entericcoated formulering af MPA. Med hensyn til effektivitet var der en tendens til, at ECMS-patienter oplevede færre effektivitetsfejl (sammensat variabel af biopsi-bevist akut afstødning, grafttab, død eller tab til opfølgning) i den 12-måneders undersøgelsesperiode. En lignende rapport fra andre forskere er også for nylig blevet offentliggjort.
selvom dette forsøg antyder, at vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter, der får MMF, kan konverteres til ECMS uden effekt eller tolerabilitetskompromis, skal disse resultater bekræftes i større forsøg. Når man overvejer denne omskifter, er det vigtigt at huske på, at ECMS-og MMF-tabletter og kapsler ikke bør anvendes ombytteligt uden lægeovervågning, fordi absorptionshastigheden efter administration af disse to produkter ikke er ækvivalent.

Farmakoøkonomiske betragtninger

alle aktuelt tilgængelige farmakoøkonomiske undersøgelser sammenligner MMF med acathioprin. Analyse af de økonomiske konsekvenser af at bruge ECMS over pengemarkedsforeninger er ikke blevet behandlet i nogen tilgængelige rapporter i dag, og det skal derfor undersøges. På grundlag af direkte omkostninger til erhvervelse af lægemidler er ECMS imidlertid blevet markedsført i nogle lande til en lidt lavere pris end MMF ved tilsvarende doser til nyretransplantation hos voksne.

konklusioner

i betragtning af det begrænsede antal undersøgelser, der sammenligner disse to stoffer, er det vanskeligt at fastslå væsentlige afsluttende bemærkninger om fordelene ved at bruge ECMS i forhold til MMF. Hvad der imidlertid er indlysende, er, at ECMS repræsenterer et alternativ til det betydelige antal patienter, der lider af den almindelige gastrointestinale intolerance rapporteret med MMF. Hvorvidt ECMS ‘ konsistente kapacitet til at nå målet AUC (0-24) på >30-larg/ml er af klinisk relevans, kræver yderligere undersøgelse.

	Myfortic venstre FDA godkendelse historie. U. S. Food and Drug Administration. Center for Drug evaluering og forskning. Ordinerende Oplysninger. URL (adgang til August 1, 2004): http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/2004/50791ltr.pdf
	Salvadori M, Hall H, de Mattos A, et al. Enterisk overtrukket mycophenolatnatrium er terapeutisk ækvivalent med mycophenolatmofetil hos de novo nyretransplanterede patienter. Am J Transplantation 2004; 4(2):231-6.
	Budde K, Curtis J, Knoll G, et al. Entericcoated mycophenolatnatrium kan administreres sikkert til vedligeholdelsesnyretransplantationspatienter: resultater af en 1-årig undersøgelse. Am J Transplantation 2004; 4(2):237-43.
	Gabardi s, Tran JL, Clarkson MR. Entericcoated mycohphenolatnatrium. Ann Pharmacother 2003; 37(11):1685-93.
	Hr. Nogle regulatoriske og integrerende aspekter af purinnukleotidbiosyntese og dens kontrol: En oversigt. Lov 1983; 21: 33-51.
	Halloran P, Mathias T, Tomlanovich S, et al. Mycophenolatmofetil hos nyreallotransplantatmodtagere: en samlet effektivitetsanalyse af tre randomiserede, dobbeltblinde, kliniske studier til forebyggelse af afvisning. Transplantation 1997; 63(1):39-47.
	Bjarnason I. enterisk belægning af mycophenolatnatrium: en rationel tilgang til at begrænse topiske gastrointestinale læsioner og udvide det terapeutiske indeks for mycophenolat. Transplantation Proc 2001; 33: 3238-40.
	Schmouder R, Faucharld P, Arns M, et al. Systemisk eksponering af mycophenolsyre (MPA) er større med Myofortisk TM end med MMF. American Transplant Congress, 28. April-1. maj 2002. Plakat Nr. 380. URL (adgang til 1. August 2004): http://www.translantationschweiz. ch / f / myfortic / studien_02.htm
	Meiser B, van Gelder T. aktuelle spørgsmål i terapeutisk lægemiddelovervågning af mycophenolatsyre: rapport om en rundbordsdiskussion. Ther Narkotika Monit 2001; 23: 305-15.
	Granger DK. Enterisk overtrukket mycophenolatnatrium: resultater af to pivotale globale multicenterforsøg. Transplantation Proc 2001; 33: 3241-4.
	Knoll G, MacDonald i, Khan A. Myco-phenolatmofetil dosisreduktion og risikoen for akut afstødning efter nyretransplantation. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2381-6.
	Pelletier RP, Akin B, et al. Virkningen af mycophenolatmofetil doseringsmønstre på det kliniske resultat efter nyretransplantation. Clin Transplantation 2003; 17:200-5.
	produkt monografi. Myofortisk karrus (mycophenolatnatrium). Novartis Pharma, USA, februar 2004.
	Ettenger R, Choi L, Al-Akash S, et al. Enkeltdosis farmakokinetik for entericcoated mycophenolatnatrium hos stabile pædiatriske nyretransplantatmodtagere: foreløbige resultater. Den Internationale Kongres for Transplantationssamfundet. Miami, USA, 25. -30. August 2002. URL (adgang til 1. August 2004): http://www.translantationschweiz.ch/f/myfortic/studien_08.htm
	Budde K, Glander P, Diekmann F, et al. Enterisk overtrukket mycophenolatnatrium: sikker omdannelse fra mycophenolatmofetil til vedligeholdelse af nyretransplanterede modtagere. Transplant Proc 2004; 36 (2 Suppl): 524S-7S.
	Sollinger H. enterisk overtrukket mycophenolatnatrium: terapeutisk ækvivalens med mycophenolatmofetil hos de novo nyretransplanterede patienter. Transplantation Proc 2004; 36 (2 Suppl): 517S-20s.