Mycophenolatmofetils rolle i behandlingen af Lupus nefritis

hos patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) er lupus, nefritis til stede hos cirka 25% af patienterne på diagnosetidspunktet og udvikler sig til sidst hos op til 60% af voksne og 80% af børn (1). Udvalgte observationsstudier har rapporteret, at patienter med proliferativ glomerulonephritis (klasse III, IV og V med intrakapillær proliferation) har en gennemsnitlig absolut risiko for udvikling af kronisk nyresygdom (CKD) og dødelighed af alle årsager på henholdsvis 25 og 13% (2-5). Behandling af patienter med SLE og proliferativ lupus nefritis inkluderer anvendelse af immunsuppressive midler i kombination med kortikosteroider, der sigter mod at reducere risikoen for udvikling af CKD og død.

Optimal styring af proliferativ lupus nefritis med immunsuppressive midler forbliver en udfordring på grund af behovet for at afbalancere effektiviteten og sikkerheden af de terapeutiske midler. I de sidste 30 år i det sidste århundrede viste randomiserede kliniske forsøg, der primært blev udført på National Institutes of Health, at regimer, der anvendte cyclophosphamid med kortikosteroider, var bedre end kortikosteroider alene til behandling af proliferativ lupus nefritis (6-10). Forekomsten af CKD var signifikant lavere i gennemsnit på 15% hos patienter, der fik langvarig cyclophosphamid sammenlignet med 45% hos patienter, der fik kortikosteroider alene. To offentliggjorte metaanalyser viste, at regimer af cyclophosphamid var mere effektive end regimer af kortikosteroider alene, hvilket reducerede risikoen for udvikling af CKD (11,12) og dødelighed af alle årsager (11). Succesen med cyclophosphamidregimer kommer imidlertid med byrden af bivirkninger. Forekomsten af amenorrhea er signifikant øget, fra 45 Til 71% hos patienter, der får cyclophosphamid til >6 mo. Desuden er forekomsten af helvedesild infektion signifikant forøget, fra 25 Til 33% ved anvendelse af cyclophosphamid. Hæmoragisk cystitis ses primært ved langvarig brug af oral cyclophosphamid med en forekomst i området fra 14 til 17% (6-10). Sikkerhedsproblemerne ved cyclophosphamid-regimer har ført til brugen af cyclophosphamid (en ikke-selektiv hæmmer af purinsyntese) med kortikosteroider, hvilket reducerer risikoen for dødelighed af alle årsager (12). Det har imidlertid ingen klar gavnlig virkning på risikoen for vigtige nyrehændelser (12,13), medmindre det anvendes efter et induktionsregime af cyclophosphamid (14,15).

i det sidste årti er det immunsuppressive middel mycophenolatmofetil (MMF) blevet anvendt til behandling af lupus nefritis. Udviklingen af MMF, som er et esterprodrug af mycophenolsyre (MPA) med overlegen biotilgængelighed (16), var baseret på observationer af, at patienter med adenosindeaminase-mangel, en mangel på de novo-vejen for purinsyntese, har en kombineret B-og T-celleimmundefekt, hvorimod patienter med hypoksantin-guanin-phosphoribosyl-transferase-mangel, en defekt i bjærgningsvejen for purinsyntese, udvikler neurologiske abnormiteter og gigt, men alligevel har i det væsentlige normale immunfunktioner (17,18). Lymfocytter bruger fortrinsvis de novo-vejen til syntese af guanosinmonophosphat. Derfor syntes inhibering af de novo purinsyntese at være en attraktiv mulighed for at modulere immunresponser, mens de begrænsede bivirkninger af ikke-selektive immunsuppressive midler. Mpa, et fermenteringsprodukt af Penicillium brevicompactum og beslægtede svampe, er en hæmmer af inosinmonophosphatdehydrogenase, et nøglesyment i de novo-vejen for purinsyntese. Som forventet hæmmer MPa in vitro og in vivo lymfocytproliferation, modulerer apoptose i aktiverede T-lymfocytter og dæmper autoantistofproduktionen af B-celler og produktionen af iltradikaler og adhæsionsmolekyler, alle væsentlige mekanismer, der formerer de autoimmune og inflammatoriske reaktioner i SLE (19-21). Effekten af MMF blev påvist i gnavermodeller af lupus nefritis (22,23).

den biologiske plausibilitet for brugen af MMF til behandling af proliferativ lupus nefritis har ført til undersøgelsen af dette middel i fem induktionsforsøg, der sigter mod at opnå remission, og et vedligeholdelsesforsøg, der sigter mod at forhindre tilbagefald, der fremmer CKD.

i et randomiseret, kontrolleret forsøg udført af Chan et al. (24) blev et INDUKTIONSREGIME af MMF med kortikosteroider for 12 mo (n = 21) sammenlignet med et induktionsregime af oralt cyclophosphamid for 6 mo efterfulgt af asathioprin for 6 mo med kortikosteroider (n = 21). Undersøgelsen omfattede primært asiatiske patienter med diffus proliferativ glomerulonephritis. I denne undersøgelse blev der rapporteret lignende remissionsrater for begge grupper (kombinerede partielle og komplette remissionsrater på henholdsvis 95 og 90% i MMF og sekventielle grupper). For nylig, Chan et al. (25) offentliggjorde deres 5-års opfølgningsdata for deres kliniske forsøg, hvor yderligere patienter tilfældigt blev tildelt til at modtage MMF (n = 33) og sekventielt cyclophosphamid efterfulgt af asathioprin (n = 31). Både kort-og langtidseffektiviteten i nyreresultaterne var igen statistisk ens med forekomsten af leukopeni (0 versus 26%; P = 0, 002), infektioner (13 versus 40%; P = 0, 013) og amenorrhea (4 versus 36%; P = 0, 004) signifikant lavere i MMF-gruppen sammenlignet med den sekventielle gruppe. Selvom undersøgelserne af Chan et al. var ikke drevet til at opdage en forskel i hårde kliniske resultater mellem de to arme, de opmuntrende resultater i andre resultater blev afspejlet i et andet Kinesisk ikke-randomiseret, kontrolleret forsøg af Hu et al. (26), der sammenlignede induktion MMF med kortikosteroider med pulser af intravenøst cyclophosphamid med kortikosteroider. I et andet randomiseret, kontrolleret forsøg fra Malaysia udgivet af Ong et al. (27) blev et induktionsregime af MMF med kortikosteroider (n = 19) sammenlignet med månedlige pulser af intravenøst cyclophosphamid med kortikosteroider (n = 25) for 6 mo hos patienter med proliferativ lupus nefritis. I denne undersøgelse var INDUKTIONSREGIMET for MMF med kortikosteroider lige så effektivt som intravenøst cyclophosphamid med kortikosteroider (kombinerede partielle og komplette remissionshastigheder på henholdsvis 58 og 52%) uden forskel mellem de to grupper i hyppigheden af bivirkninger. For nylig, Ginsler et al. (28) rapporterede, at 6 mo MMF med kortikosteroider (n = 71) var bedre end månedlige pulser af intravenøst cyclophosphamid med kortikosteroider (n = 69) for 6 mo inducerende komplet (22,5 versus 5,8%; P < 0,05) og kombineret delvis og komplet (52,1 versus 30,4; P < 0.05) remissioner af proliferativ lupus nefritis hos patienter med SLE. Induktionen med MMF sammenlignet med intravenøs cyclophosphamid havde en mere gunstig sikkerhedsprofil med særligt færre pyogene infektioner (relativ risiko 0, 36; P = 0, 030). Undersøgelsen af gin et al. (28) omfattede en stor del af afroamerikanske patienter (56%), som traditionelt har været anset for at have et mere aggressivt sygdomsforløb med dårlig respons på cyclophosphamid, hvilket giver yderligere tiltro til forestillingen om, at induktionsbehandling med MMF er et alternativ til cyclophosphamid. I et nyligt randomiseret kontrolleret forsøg rapporteret af Flores – Suares et al. (29), kun offentliggjort i abstrakt form, havde et induktionsregime af MMF (n = 10) lignende virkning og sikkerhed sammenlignet med intravenøst cyclophosphamid (n = 10).

i dette nummer af CJASN, Valsh et al. (30) rapporter resultaterne af en metaanalyse, der samlede fire randomiserede, kontrollerede forsøg, der sammenlignede MMF med cyclophosphamid som induktionsmidler. Den relative risiko for manglende inducering af kombineret delvis og fuldstændig remission var 30% lavere (P = 0.004) for patienter, der blev behandlet med MMF sammenlignet med dem, der blev behandlet med cyclophosphamid. Ved afslutningen af de præspecificerede undersøgelsers varighed var den relative risiko for det sammensatte resultat af ESRD eller død 65% lavere for patienter, der blev behandlet med MMF sammenlignet med dem, der blev behandlet med cyclophosphamid; 95% konfidensintervallet (CI) i dette skøn var imidlertid bredt og ubetydeligt med en risikoreduktion til risikostigning i området fra -90 til +22% (P = 0,10). Analyse af dette sammensatte resultat ved hjælp af opfølgningen af den udvidede undersøgelse viste en signifikant risikoreduktion på 54% (P = 0, 02) for patienter, der blev behandlet med MMF sammenlignet med dem, der blev behandlet med cyclophosphamid. Den relative risiko for infektioner var 36% lavere for patienter, der blev behandlet med MMF sammenlignet med dem, der blev behandlet med cyclophosphamid; 95% CI af dette skøn var imidlertid bredt og ubetydeligt og varierede fra -61 til +6% (P = 0, 085). Andre bivirkninger var for få, hvilket resulterede i utilstrækkelig effekt til at sammenligne begge induktionsmidler.

en anden metaanalyse, der evaluerede MMF i lupus nefritis, der samlede fem induktionsforsøg, viste også, at MMF var bedre end cyclophosphamid (31). Kombineret delvis og fuldstændig remission var signifikant hyppigere med MMF (66%) end med cyclophosphamid (54%), med et antal, der var nødvendigt til behandling af otte (95% CI 4,3 til 69) for at inducere en yderligere kombineret delvis og fuldstændig remission. Alvorlige infektioner forekom mindre hyppigt med MMF (3, 9%) end med cyclophosphamid (15%), med et antal, der var nødvendigt til behandling af 8, 7 (95% CI 5, 5 til 21) for at forhindre en alvorlig infektiøs hændelse. Leukopeni forekom også mindre hyppigt med MMF (1, 6%) end med cyclophosphamid (25%), med et antal, der var nødvendigt til behandling af 4, 3 (95% CI 2, 9 til 8, 3) for at forhindre en leukopeni-hændelse. Amenorrhea forekom sjældnere med MMF (1, 9%) end med cyclophosphamid (12%), Med et antal, der var nødvendigt til behandling af 9, 5 (95% CI 6, 2 til 20) for at forhindre en amenorrhea-hændelse. Diarre forekom hyppigere med MMF (16%) end med cyclophosphamid (4%), Med et antal, der var nødvendigt til behandling af 8,5 (95% CI 5,3 til 21) for at forårsage en yderligere diarreepisode.

meta-analysen af et al. (30) opnår sine mål om at samle fire induktionsforsøg, der i de fleste tilfælde var underdrevne for at påvise overlegenhedsforskelle i resultaterne hos patienter, der blev behandlet med MMF sammenlignet med cyclophosphamid. Den konsekvente retningsbestemmelse på tværs af alle undersøgelser af pengemarkedsforeningens overlegenhed er betryggende. En metaanalyse er imidlertid begrænset til det, der blev undersøgt og offentliggjort i de kombinerede undersøgelser. I de fleste tilfælde var de inkluderede undersøgelser af begrænset kvalitet af Jadad-score. Deltagerne i undersøgelserne varierede også med deres risiko for remission som vist ved deres forskellige remissionshastigheder. Med kun fire undersøgelser kan en meta-regression, der udforsker faktorer for, hvorfor disse undersøgelser er forskellige, ikke udføres. Epidemiologiske beviser tyder på vigtigheden af patientens baseline-karakteristika (4,32), som kan være forbundet med respons på regimer såsom MMF eller cyclophosphamid. En meta-analyse på patientniveau for at undersøge direkte, for eksempel faktorer som behandlingstildeling–Race interaktion og baseline aktivitet af sygdommen, der kombinerer de faktiske datasæt, kunne have bidraget til at give mere information. Efterforskerne nævnte andre begrænsninger, der er værd at fremhæve. Deltagerne inkluderet i disse forsøg havde en relativt bevaret filtreringsfunktion, og deres resultater kan ikke generaliseres til patienter med moderat til alvorligt reduceret filtreringsfunktion og hurtigt progressiv glomerulonephritis. En anden begrænsning er, at resultatet af analysen for det sammensatte resultat af ESRD eller død ved anvendelse af opfølgningen af den udvidede undersøgelse kan være relateret til andre faktorer end sammenligningen af MMF med cyclophosphamid som induktionsmidler. Sådanne faktorer kan være det faktiske vedligeholdelsesregime, der anvendes (crossover eller et andet immunsuppressivt middel, f.eks. Analysen af den udvidede opfølgning bør kun betragtes som en observationsfase, der begrænser værdien af behandlingernes sammenligning.

sammenfattende tilføjer udviklingen af proliferativ lupus nefritis hos patienter med SLE signifikant sygelighed og dødelighed. Behandlingsmulighederne for proliferativ lupus nefritis fortsætter med at udvikle sig. I det sidste årti har kliniske stier defineret bedre MMF ‘ s rolle i behandlingen af denne sygdom. Som fremhævet af de kliniske forsøg og metaanalyserne kan MMF anvendes som induktionsmiddel til patienter med aktiv proliferativ lupus nefritis og ret bevaret nyrefiltreringsfunktion. Begrænsningerne ved små, underudviklede kliniske forsøg og enhver metaanalyse kan hjælpes af de igangværende store, multicenter, kliniske forsøg, der sammenligner MMF som et forlænget induktions – /vedligeholdelsesmiddel med henholdsvis cyclophosphamid eller asathioprin (33,34).

• Copyright 2007 af American Society of Nephrology