motion som et middel til at kontrollere lavgradig systemisk Inflammation

abstrakt

kroniske ikke-overførbare sygdomme (Cncd ‘ er), som omfatter hjerte-kar-sygdomme, nogle kræftformer, for eksempel tyktarmskræft, brystkræft og type 2-diabetes, når epidemiske proportioner over hele verden. Det er nu blevet klart, at lavgradig kronisk betændelse er en nøglespiller i patogenesen af de fleste Cncd ‘ er. Da regelmæssig motion giver beskyttelse mod alle årsager til dødelighed, primært ved beskyttelse mod aterosklerose og insulinresistens, foreslår vi, at motion kan udøve nogle af sine gavnlige helbredseffekter ved at fremkalde antiinflammatoriske handlinger. For nylig blev IL-6 introduceret som den første myokin, defineret som et cytokin, der produceres og frigives ved at samle skeletmuskelfibre og udøve dets virkninger i andre organer i kroppen. Vi foreslår, at skeletmuskulatur er et endokrin organ, og at myokiner kan være involveret i formidling af de gavnlige virkninger mod Cncd ‘ er forbundet med lav grad af betændelse.

1. Introduktion

kroniske ikke-overførbare sygdomme (Cncd ‘ er), der inkluderer hjerte-kar-tilstande (hovedsageligt hjertesygdomme og slagtilfælde), nogle kræftformer, kroniske luftvejssygdomme og type 2-diabetes, påvirker mennesker af alle nationaliteter og klasser og når epidemiske proportioner over hele verden .

Cncd ‘ er forårsager den største globale andel af død og handicap og tegner sig for omkring 60% af alle dødsfald på verdensplan. Cirka 80% af kroniske sygdomsdødsfald forekommer i lav – og mellemindkomstlande og tegner sig for 44% af for tidlige dødsfald over hele verden. Det anslås, at antallet af dødsfald som følge af disse sygdomme er dobbelt så mange dødsfald som følge af en kombination af smitsomme sygdomme (herunder HIV/AIDS, tuberkulose og malaria), moder-og perinatale tilstande og ernæringsmæssige mangler .

fra et historisk perspektiv er inflammation blevet betragtet som det naturlige værtsrespons på en akut infektiøs episode, mens kronisk inflammation er blevet betragtet som et tegn på kronisk infektion. Det er nu blevet klart, at lav grad af kronisk betændelse er en nøglespiller i patogenesen af de fleste Ncdc ‘ er. Der har været en stigende forståelse af inflammationens rolle både i patogenesen af aterosklerose og som en nøglefaktor i insulinresistens . Lavgradig kronisk inflammation er kendetegnet ved øgede systemiske niveauer af nogle cytokiner og C-reaktivt protein (CRP), og en række undersøgelser har bekræftet en sammenhæng mellem lavgradig systemisk inflammation på den ene side og aterosklerose og type 2-diabetes på den anden .

fysisk inaktivitet er blevet identificeret som en stærkere forudsigelse for disse kroniske sygdomme end risikofaktorer såsom hypertension, hyperlipidæmi, diabetes og fedme for dødelighed af alle årsager . Desuden synes regelmæssig fysisk aktivitet at beskytte mod for tidlig død uafhængig af fedme .

regelmæssig fysisk aktivitet giver beskyttelse mod og kan være nyttig som behandling for en lang række kroniske sygdomme forbundet med lav grad af inflammation . De beskyttende virkninger af regelmæssig motion mod sygdomme som hjerte-kar-sygdom, type 2-diabetes, tyktarmskræft og brystkræft er blevet gennemgået grundigt .

nylige fund viser, at fysisk aktivitet inducerer en stigning i de systemiske niveauer af et antal cytokiner med antiinflammatoriske egenskaber og skeletmuskulatur er for nylig blevet identificeret som et endokrin organ, der producerer og frigiver cytokiner (også kaldet myokiner) .

opdagelsen af kontraherende muskler som et cytokinproducerende organ åbner et nyt paradigme; skeletmuskulatur er et endokrin organ, der ved sammentrækning stimulerer produktionen og frigivelsen af myokiner, som kan påvirke stofskiftet og modificere cytokinproduktion i væv og organer.

2. Kronisk lavgradig systemisk Inflammation og dens konsekvenser

som reaktion på en akut infektion eller traume vil cytokinerne og cytokininhibitorerne stige . De indledende cytokiner, som de forekommer i kredsløbet i forhold til en akut infektion, består af følgende: TNF -, IL-1, IL-6, IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) og opløselige TNF-receptorer (sTNF-R) og IL-10. Det systemiske respons kendt som den akutte fase respons inkluderer produktion af et stort antal hepatocytafledte akutte fase proteiner, såsom C-reaktivt protein (CRP), der vides at være en følsom markør for systemisk inflammation. Responsen kan efterlignes ved injektion af cytokinerne TNF-, IL-1 og IL-6 i forsøgsdyr eller mennesker . Kronisk lavgradig systemisk inflammation er blevet karakteriseret ved en 2 til 3 gange stigning i de systemiske koncentrationer af proinflammatoriske og antiinflammatoriske cytokiner, naturligt forekommende cytokinantagonister og den akutte fase reaktant C – reaktivt protein (CRP) . I sidstnævnte tilfælde er stimuli til cytokinproduktionen ikke kendt, men det antages, at oprindelsen af TNF ved kronisk lavgradig systemisk inflammation hovedsageligt er fedtvævet .

type 2 diabetes, fedme og hjerte-kar-sygdomme er relateret til en tilstand af lav grad af systemisk inflammation . På trods af at ændringerne i akutfasereaktanter er meget mindre end dem i akutte infektioner, er kronisk lavgradig inflammation stærkt forbundet med stigende alder, livsstilsfaktorer som rygning og fedme sammen med øget risiko for hjerte-kar-sygdom og type 2 diabetes . Plasmakoncentrationer af IL – 6 og TNF – har vist sig at forudsige risikoen for myokardieinfarkt i flere undersøgelser , og CRP har vist sig som en særlig stærkere uafhængig risikofaktor for hjerte-kar-sygdom end lipoproteinkolesterolniveauet med lav densitet .

3. De direkte metaboliske roller af TNF

voksende beviser tyder på, at TNF – spiller en direkte rolle i metabolisk syndrom via direkte effekt af TNF – på insulinsignalering . Patienter med diabetes viser høj ekspression af TNF-i skeletmuskulatur og i plasma, og det er sandsynligt, at fedtvæv, der producerer TNF -, er den vigtigste kilde til den cirkulerende TNF -.

således viser en række undersøgelser, at forhøjet TNF – ikke er sekundært til de patologiske tilstande forbundet med insulinresistens, men at TNF – spiller en direkte patogen rolle i glukosemetabolismen . Efter justering for flere konfoundere, inklusive IL-6, er høje plasma-TNF-koncentrationer forbundet med insulinresistens .

i dyrkede celler inducerer TNF – insulinresistens gennem øget serinfosforylering af insulinreceptorsubstrat-1 (IRS-1), som efterfølgende omdanner IRS-1 til en hæmmer af insulinreceptortyrosinekinaseaktivitet .

TNF – har vist sig at have en direkte (insulinuafhængig) effekt på S6K og Erk-1/2 i dyrkede celler .

derudover er der opnået bevis for en direkte rolle af TNF – i insulinresistens hos mennesker in vivo . Når TNF-blev infunderet i raske mennesker, fandt vi, at TNF – inducerer insulinresistens i skeletmuskulatur uden effekt på endogen glukoseproduktion. TNF-direkte nedsat glukoseoptagelse og metabolisme ved at ændre insulinsignaltransduktion. TNF-alfa-infusion øgede phosphorylering af p70 S6-kinase, ekstracellulær signalreguleret kinase-1/2 og c-Jun NH(2)-terminal kinase, samtidig med øget serin og reduceret tyrosinphosphorylering af insulinreceptorsubstrat-1. Disse signalvirkninger var forbundet med nedsat phosphorylering af Akt-substrat 160, det mest proksimale trin identificeret i den kanoniske insulinsignalkaskade, der regulerer GLUT4-translokation og glukoseoptagelse. Således regulerer overdrevne koncentrationer af TNF-alfa negativt insulinsignalering og glukoseoptagelse i hele kroppen hos mennesker.

desuden blev det for nylig påvist, at TNF-alfa-infusion øger lipolysen i hele kroppen med 40% med en samtidig stigning i FFA-clearance, men uden ændringer i FFA-optagelse, frigivelse eller iltning i skeletmuskulaturen .

resultaterne med hensyn til en effekt af TNF på både glukoseog fedtstofskifte giver en direkte molekylær forbindelse mellem systemisk inflammation i lav grad og det metaboliske syndrom .

4. De direkte metaboliske roller af IL-6

med hensyn til IL-6 er dens rolle i insulinresistens meget kontroversiel. Hos mennesker kan cirkulerende IL-6-niveauer muligvis være forbundet med insulinresistens.

Infusion af rekombinant human (rh) IL-6 til hvile raske mennesker forringer ikke glukoseoptagelse af hele kroppen, underekstremiteterne eller subkutant fedtvæv eller endogen glukoseproduktion . Når diabetespatienter fik en rhIL-6-infusion, faldt plasmakoncentrationerne af insulin til niveauer, der var sammenlignelige med niveauet i alder og BMI (kropsmasseindeks)-matchede sunde kontroller, hvilket indikerer, at IL-6 forbedrede insulinfølsomheden .

In vitro-undersøgelser viser, at IL-6 kan inducere insulinresistens i isolerede 3T3-L1 adipocytter og hos mus . Den IL – 6-dosis, der blev anvendt i sidstnævnte undersøgelser, var imidlertid suprafysiologisk og er derfor sandsynligvis ikke relevant for human fysiologi. Interessant nok udvikler IL-6 knockout-mus nedsat glukosetolerance, der tilbageføres af IL-6. Akkumulerende data antyder således, at IL-6 forbedrer glukoseoptagelsen i myocytter .

en række undersøgelser viser, at IL-6 forbedrer lipolyse såvel som fedtforbrændingen . I overensstemmelse med denne ide, Valenius et al. 2002 viste, at IL-6-mangelfulde mus udviklede moden fedme og insulinresistens. Når musene blev behandlet med IL-6, var der desuden et signifikant fald i kropsfedtmasse i IL-6-knockout, men ikke i vildtypemusene. For nylig viste vi, at IL-6 øgede glukoseinfusionshastigheden og glukoseoksidering uden at påvirke undertrykkelsen af endogen glukoseproduktion under en hyperinsulinæmisk euglykæmisk klemme hos raske mennesker. Infusion af rhIL-6 til raske mennesker for at opnå fysiologiske koncentrationer af IL – 6 øget lipolyse i fravær af hypertriacylglyceridæmi eller ændringer i catecholaminer, glucagon, insulin eller eventuelle bivirkninger hos raske individer såvel som patienter med type 2-diabetes . Disse fund, sammen med cellekultureksperimenter, der viser, at IL-6 alene markant øger både lipolyse og fedtforbrændingen, identificerer IL-6 som en ny lipolytisk faktor.

samlet set er det tydeligt, at in vivo-undersøgelser hos mennesker giver ringe eller ingen bevis for, at IL-6 er en direkte spiller i det metaboliske syndrom.

5. TNF / IL-6-interaktion

bemærkes, mens det er kendt , at både TNF – og IL-6 inducerer lipolyse, synes kun IL-6 at inducere fedtforbrændingen . I betragtning af de forskellige biologiske profiler af TNF – og IL-6, og i betragtning af at TNF – kan udløse IL-6-frigivelse, hævder en teori, at det er den fedtvæv – afledte TNF – der faktisk er “driveren” bag det metaboliske syndrom, og at lokalt produceret TNF-forårsager øgede systemiske niveauer af IL-6.

6. Cytokinresponser på træning

selvom en akut anfald af fysisk aktivitet ledsages af reaktioner, der i mange henseender ligner dem, der induceres af infektion og sepsis, er der nogle vigtige forskelle i cytokinresponset på træning fra det, der fremkaldes af svær infektion . Den slående forskel mellem motion og sepsis med hensyn til cytokinresponser er, at de klassiske proinflammatoriske cytokiner, TNF – og IL-1, generelt ikke øges med motion.

typisk er IL-6 Det første cytokin, der er til stede i cirkulationen under træning, og udseendet af IL-6 i cirkulationen er langt det mest markante, og dets udseende går forud for de andre cytokiner. Niveauet af cirkulerende IL – 6 stiger eksponentielt (op til 100 gange) som reaktion på træning og falder i perioden efter træning .

samlet set fremkalder motion en stigning primært i IL-6, efterfulgt af en stigning i IL-1ra og IL-10. IL-6-svaret på motion er for nylig blevet gennemgået . En markant stigning i cirkulerende niveauer af IL – 6 efter træning uden muskelskade har været et bemærkelsesværdigt konsistent fund. Størrelsen, hvormed plasma IL – 6 øges, er relateret til træningsvarighed, intensitet og muskelmasse involveret i det mekaniske arbejde .

7. Antiinflammatoriske virkninger af IL-6

Interleukin-6 klassificeres oftest som et proinflammatorisk cytokin, skønt data også antyder, at IL-6 og IL-6-regulerede akutte fase proteiner er antiinflammatoriske og immunsuppressive og kan regulere den akutte fase respons negativt .

en række undersøgelser har vist, at arbejdsmuskel producerer IL-6. Således viser muskelbiopsier opnået før og efter træning hos mennesker og rotter meget lidt IL-6 mRNA i hvilemuskel, men op til en 100 gange stigning i træning af skeletmuskulatur . Derudover er det påvist, at IL-6-proteinet udtrykkes i sammentrækkende muskelfibre, og at IL-6 frigives fra skeletmuskulaturen under træning . Data antyder, at IL – 6 udøver hæmmende virkninger på TNF – og IL-1-produktion. IL – 6 hæmmer lipopolysaccharid (LPS)-induceret TNF – produktion både i dyrkede humane monocytter og i den humane monocytiske linje U937 , og niveauer af TNF – er markant forhøjet i anti-IL-6-behandlede mus og i IL-6-mangelfulde knockout-mus , hvilket indikerer, at cirkulerende IL – 6 er involveret i reguleringen af TNF-niveauer. Derudover hæmmer rhIL-6-infusion den endotoksininducerede stigning i cirkulerende niveauer af TNF – hos raske mennesker . Desuden stimulerer IL-6 frigivelsen af opløselige TNF – receptorer, men ikke IL-1 og TNF-, og ser ud til at være den primære inducer af de hepatocytafledte akutfaseproteiner, hvoraf mange har antiinflammatoriske egenskaber.

den træningsinducerede stigning i plasma IL-6 niveauer efterfølges af øgede cirkulerende niveauer af velkendte antiinflammatoriske cytokiner, såsom IL-1ra og IL-10 .

det er blevet foreslået, at IL-6 fremmer insulinresistens på grund af observationen af, at plasma IL-6 ofte er forhøjet hos patienter med metabolisk sygdom .

fra et forenklet fysiologisk synspunkt forekommer det paradoksalt, at arbejdsmuskel ville frigive en faktor, der hæmmer insulinsignalering, når insulinfølsomheden forbedres i den umiddelbare postøvelsesperiode .

8. Antiinflammatoriske virkninger af motion

en række undersøgelser tyder på, at regelmæssig motion har antiinflammatoriske virkninger. Tværsnitsstudier viser en sammenhæng mellem fysisk inaktivitet og lav grad af systemisk inflammation hos raske forsøgspersoner , hos ældre og hos patienter med intermitterende claudication . Desuden antyder fundet i langsgående undersøgelser, at regelmæssig træning inducerer en reduktion i CRP-niveau, at den fysiske aktivitet som sådan kan undertrykke systemisk lavgradig inflammation .

for at undersøge, om akut træning inducerer en ægte antiinflammatorisk respons, blev der etableret en model for “lav grad af betændelse”, hvor vi injicerede en lav dosis Escherichia coli endotoksin til raske frivillige, som var blevet randomiseret til enten hvile eller motion før endotoksinadministration. Hos hvilende forsøgspersoner inducerede endotoksin en 2 til 3 gange stigning i cirkulerende niveauer af TNF -. I modsætning hertil, når forsøgspersonerne udførte 3 timers ergometercykling og modtog endotoksinbolus efter 2,5 timer, var TNF – responsen fuldstændig stump. Desuden kunne effekten af motion efterlignes ved infusion af IL-6, hvilket antyder, at IL-6 kan være involveret i formidling af de antiinflammatoriske virkninger af motion .

9. Konklusion

regelmæssig motion beskytter mod sygdomme forbundet med kronisk lavgradig systemisk inflammation. Muskelkontraktionsinducerede faktorer, såkaldte myokiner, kan være involveret i formidling af de sundhedsmæssige gavnlige virkninger af motion og spille vigtige roller i beskyttelsen mod Cncd ‘ er, som inkluderer hjerte-kar-tilstande, nogle kræftformer og type 2-diabetes. Især kan den langsigtede effekt af motion til en vis grad tilskrives den antiinflammatoriske respons fremkaldt af en akut anfald af motion, som delvist medieres af MUSKELAFLEDT IL-6 . Der er mulighed for, at de antiinflammatoriske virkninger af et akut anfald af motion med regelmæssig motion vil beskytte mod kronisksystemisk lav grad af betændelse og derved tilbyde beskyttelse mod insulinresistens og udvikling af aterosklerose, men en sådan forbindelse mellem de akutte virkninger af motion og de langsigtede fordele er endnu ikke bevist. I betragtning af at den aterosklerotiske proces er kendetegnet ved betændelse, ville en alternativ forklaring være, at regelmæssig træning, der giver beskyttelse mod åreforkalkning, indirekte giver beskyttelse mod vaskulær betændelse og dermed systemisk lavgradig betændelse.

anerkendelser

Center for Inflammation og metabolisme (CIM) støttes af en bevilling fra Danmarks Grundforskningsfond (nr. 02-512-55). Forfatterens forskning blev yderligere støttet af det medicinske Forskningsråd og Kommissionen for De Europæiske Fællesskaber (Kontrakt nr. LSHM-CT-2004-005272 EKSGENESE). Copenhagen Muscle Research Centre er støttet af tilskud fra Region Hovedstaden og Københavns Universitet.