demonstrationen af, at langvarig administration af relativt lave doser af clonidin nedsatte blodkarens respons på vasodilator-og vasokonstriktormedicin hos dyr førte til dens undersøgelse af forebyggelse af migræne hos mennesker. Resultater af placebokontrollerede og åbne terapeutiske forsøg har vist, at clonidin i lave doser (75 til 150 krus dagligt) er nyttigt til forebyggelse af migrænehovedpine hos omkring 30% -50% af patienterne. En 50% eller større reduktion i hovedpine frekvens eller hovedpine indeks er blevet rapporteret hos 40% af patienterne i kontrollerede og åbne studier. Således kan clonidin ligesom andre lægemidler, der anvendes i intervallterapi af migræne, forventes at være effektive hos kun en del af patienterne. Selvom clonidin ikke er blevet sammenlignet direkte med andre lægemidler, der anvendes til profylaktisk behandling af migræne, er det generelle kliniske indtryk, at det er mindre effektivt end picsotifen eller methysergid. Fordi det er relativt godt tolereret ved doser på 75 til 150 krus dagligt, er det værd at et forsøg, især hos patienter, der anses for at have brug for profylaktisk migrænebehandling for første gang, og når migræne opstår i forbindelse med hypertension. Ved de doser, der anvendes i migræneprofylakse, som næsten altid er lavere end anvendt i hypertension, forårsager clonidin ikke hypotension og kan anvendes til patienter med hjerte-kar-sygdomme. De vigtigste bivirkninger er døsighed og mundtørhed, som har tendens til at aftage, når behandlingen fortsætter.