komplikationer af regional citrat-antikoagulation: akkumulering eller overbelastning?

antikoagulation er påkrævet under kontinuerlig nyreerstatningsterapi (CRRT) for at opretholde kredsløbets åbenhed. Heparin har historisk været standardvalget for antikoagulation . Desværre, i frygt for blødningskomplikationer, administreres heparin ofte ved subterapeutiske doser og afbrydes ofte til procedurer. Den resulterende antikoagulation er almindeligvis utilstrækkelig, hvilket fører til dårlig filterlevetid .

Regional citrat-antikoagulation (RCA) er et tiltalende alternativ, da det giver fremragende antikoagulation i kredsløbet uden at øge risikoen for blødning . I randomiserede kontrollerede forsøg og metaanalyser har RCA vist sig at øge filterets levetid og mindske antallet af komplikationer , behandlingsafbrydelser og omkostninger sammenlignet med heparin. RCA er blevet brugt i store tertiære centre med meget lave komplikationsrater . RCA anbefales nu som den første linje antikoagulationsstrategi for CRRT hos patienter uden kontraindikationer .

i betragtning af disse anbefalinger vil RCA sandsynligvis gradvist blive vedtaget i et stigende antal centre, herunder mindre og ikke-akademiske hospitaler med mindre erfaring med CRRT. Implementeringen af RCA kræver særlig strenge protokoller og specifik uddannelse af både medicinsk og sygeplejepersonale. Faktisk kan unguided RCA føre til potentielt katastrofale komplikationer modregne sine potentielle fordele. Aktuelt offentliggjort litteratur kan føre til en vis forvirring med hensyn til fortolkningen af RCA-komplikationer, især med hensyn til syre-base derangements.

dette synspunkt sigter mod at give afklaringer om citratassocierede syre-baseforstyrrelser og deres styring ved sengen. Forfatterne ønsker især at foreslå en klar sondring mellem citratakkumulering og citratoverbelastning, to sammenflettede forestillinger, som ofte er forvirrede.

generelle principper

principper for citrat-antikoagulation

Citrat (C6H5O7) er en organisk syre. Det er almindeligt anvendt som antikoagulant som trinatriumcitrat og, for lagrede blodprodukter, som syre citratdestrose (ACD). Citrat antikoagulerende egenskaber er relateret til dets høje affinitet for den divalente calciumion (Ca++). Tilsætningen af citrat til blod resulterer i dannelsen af citrat–calciumkomplekser (CCC), hvilket effektivt reducerer niveauet af ioniseret frit calcium. Ioniseret magnesium chelateres også af citrat, men i mindre grad. Da calcium er en obligatorisk co-faktor for de fleste af koagulationskaskaden, citratmedieret fald i plasmakalciumniveauer under 0.35 mmol / l resulterer i meget effektiv antikoagulation (Fig. 1) .

talrige protokoller for RCA er blevet foreslået og testet . De adskiller sig efter opløsningstype (ACD, trinatriumcitrat, fortyndede citratopløsninger) og CRRT-modalitet (kontinuerlig venovenøs hæmofiltrering (CVVH), kontinuerlig venovenøs hæmodialyse (CVVHD), kontinuerlig venovenøs hæmodiafiltrering (CVVHDF)). Alle disse protokoller kræver forfilteradministration af en citratopløsning i den krævede dosis for at nå cirka 3 til 4 mmol citrat pr. En sådan dosis er sædvanligvis tilstrækkelig til at reducere ioniseret calcium til målområdet (0,2 til 0,35 mmol/l ifølge den anvendte protokol). Calcium efter filter overvåges for at sikre tilstrækkelig antikoagulation og muliggøre justering af citratdosis i henhold til foruddefinerede modeller. I nuværende CRRT-maskiner kobles citratadministrationshastighed med blodgennemstrømning, hvilket minimerer risikoen for variation i citratkoncentration. En calciumchloridopløsning skal indgives enten i slutningen af kredsløbet eller direkte gennem en adskilt central linje for at kompensere for calciumtab i spildevandet i form af CCC (Fig. 2). Calcium reinfusionshastighed justeres i henhold til sekventielt målt systemisk ioniseret calciumniveau (målrettet fysiologisk område). Efter initieringsfasen skal regelmæssig overvågning (hver 6.time) af post-filter, systemiske og totale calciumniveauer (med beregning af total/ioniseret forhold) udføres. Da magnesium i henhold til sammensætningen af dialysat/erstatningsvæsker, der anvendes, muligvis også skal suppleres, anbefales det også daglig overvågning af serummagnesiumniveauer.

Citratclearance og metabolisme

som vist i Fig. 2 fjernes en stor del af CCC gennem hæmofilteret . CCC-clearance er meget høj (op til 60%) på grund af deres lave molekylvægt (298 Dalton) forbundet med deres høje hydrosolubilitet, der skyldes den negative ladning af et frit carboksylat-radikal. Deres sigtekoefficient er 1,0. Clearance skal opretholdes så højt som muligt for at minimere administrationen af citrat til patienten. Denne clearance øges med dialysatstrømmen (jo højere dialysatstrømmen er, desto højere er afstanden). I konvektive tilstande er citrats clearance afhængig af filtreringsstrøm (jo højere filtreringsstrøm, jo højere clearance). CCC, som ikke fjernes gennem hæmofilteret, vender tilbage til patienten. De metaboliseres i leveren, muskler og nyrer, der passer ind i Krebs (citronsyre) cyklus. Under normale forhold er citrats halveringstid cirka 5 minutter. Processen genererer energi (2,48 KJ eller 593 kalorier pr .

citrat og syre-base balance

syre-base konsekvenser af RCA reduceres ofte til bicarbonatgenerering ved citratmetabolisme. Desværre er denne forenkling er unøjagtig og korrekt forståelse af citrat effekt på syre-base balance kræver brug af Stuart globale tilgang . Kort sagt, ifølge denne tilgang bestemmes blodets pH hovedsageligt af tre variabler: PaCO2, stærk ionforskel (SID) og svag syrekoncentration. Citrat hører til den svage syrekategori, og dens virkning bør være at markant forsure en opløsning. Dets tre radikaler har respektive pKa-værdier på 5,21, 4,28 og 2,92 ved 25 liter C) . Men i plasma, medmindre calciumniveauet er ekstremt lavt (til niveauer, der er uforenelige med livet), er citrat kun til stede i form af CCC. I denne form er dets forsuringskapacitet begrænset af bindingen af ioniseret calcium til to tilstødende carboksylater, hvilket kun efterlader en resterende anionisk ladning (Fig. 3). Cirkulerende CCC fører derfor til mild plasmasyring. Under normale forhold er denne effekt ubetydelig, da CCC hurtigt ryddes fra blodet.

imidlertid er syrebasepåvirkningen af RCA ikke begrænset til selve citratets virkning. Faktisk er sammensætningen og mængden af anvendt dialyse/substitutionsvæske af stor betydning. Mange citratopløsninger har et højt natriumindhold (tre Na+ for et citratmolekyle). Denne netnatriumadministration har tendens til at øge plasma SID, hvilket fører til plasmaalkalinisering.

samlet set, når citratkatabolisme er normal, fører RCA til plasmalkalkalisering. Denne alkaliserende virkning er Maksimal med trinatriumcitrat-opløsninger og mindre markeret med ACD-opløsninger (som har et lavt natriumindhold). Til en vis grad er denne alkalisering ønskelig, da den bufferer akut nyreskade forbundet-acidose og normaliserer pH. som diskuteret i yderligere afsnit, i nogle kliniske situationer, hvor citratkatabolisme er markant nedsat, har CCC en tendens til at ophobes, hvilket genererer en mild acidose.

Citratakkumulering og alternative diagnoser

Citratakkumulering er en frygtet og potentielt dødelig komplikation af RCA. Heldigvis, når en streng protokol følges, er den sjældent stødt på . For at undgå unødvendige behandlingsafbrydelser er det vigtigt for klinikeren at skelne citratakkumulering fra andre situationer, der resulterer i syre-base forstyrrelse under RCA: citratnet overbelastning og utilstrækkelig levering af trinatriumcitrat. De væsentligste forskelle mellem disse enheder er opsummeret i tabel 1.

Citratakkumulering

kroppens evne til at metabolisere citrat er mættet (Fig. 4). Hvis citratadministration overstiger denne kapacitet, forbliver resterende citrat i form af CCC i blod. I mangel af et rutinemæssigt tilgængeligt assay for citratblodniveau kan citratakkumulering kun mistænkes gennem indirekte tegn. Det mest pålidelige tegn på citratakkumulering er sandsynligvis et øget total/ioniseret calcium (Ca/Ca++) forhold. Faktisk viser en stigning i dette forhold en stigning i serumniveauet af anionbundet calcium, som i forbindelse med RCA næsten er synonymt med cirkulerende CCC. En afskæringsværdi på 2,5 indregnes normalt som tegn på betydelig akkumulering, men en tendens mod denne værdi er meget vejledende for løbende akkumulering.

andre tegn observeres almindeligvis under citratakkumulering. Disse tegn bør ikke betragtes som diagnostiske kriterier, men repræsenterer advarselstegn på potentiel citratakkumulering. Af disse kan en stigning i calciumsubstitutionsbehov antyde fraværet af CCC-bundet calciumfrigivelse og bør give særlig opmærksomhed fra klinikere. Ved åbenlys citratakkumulering observeres hypokalcæmi normalt, hvilket potentielt fører til alvorlige komplikationer. Tilsvarende observeres ofte gentagelse af metabolisk acidose med høj aniongab og øgede serumlactatniveauer samtidig med citratakkumulering. Disse anomalier menes ikke at være sekundære i forhold til selve citratakkumuleringen, men snarere til en fælles primær proces, der forringer den tricarbonsyrecyklus, reducerer citratmetabolisme og begrænser pyruvatmetabolisme, der fører til laktatgenerering. Akkumuleret CCC deltager i det forhøjede aniongab såvel som til et stærkt iongab. Patofysiologiske konsekvenser af CCC-akkumulering er præsenteret i Fig. 5.

net citrate overload

net citrate overload er en almindelig, godartet og nem at håndtere komplikation af RCA. Citratoverbelastning er en situation, hvor organismens evne til at metabolisere citrat ikke nås, og alle citrat–calciumkomplekser metaboliseres (Fig. 4). Den samtidige nettobelastning af natriumioner fører til plasmaalkalinisering gennem en øget SID. Der observeres ingen stigning i total/ioniseret calcium, og ioniserede calciumniveauer forbliver normale. Netcitrat overbelastning er et tegn på overdreven citratadministration eller oftere af lav clearance i hæmofilteret.

utilstrækkelig levering af trinatriumcitrat

utilstrækkelig levering af trinatriumcitrat er en situation, hvor den alkalotiske belastning, der administreres til patienten, er utilstrækkelig til tilstrækkelig buffer akut nyreskadeassocieret acidose, hvilket resulterer i resterende metabolisk acidose. Dette kan ske, hvis blodgennemstrømningen er indstillet for lav proportional med dialysatstrømmen.

i denne situation bør den observerede metaboliske acidose ikke fortolkes som følge af citratakkumulering. Tværtimod bør det passende svar være at øge blodgennemstrømningen eller reducere dialysatstrømmen. Nøgleelementer her er det normale samlede / ioniserede calciumforhold og calciumsubstitutionshastighed.

situationer med risiko for citratakkumulering eller nettooverbelastning

nogle situationer fører til øget citratafgivelse eller nedsat metaboliseringskapacitet. I henhold til omfanget af denne proces og patientens evne til at metabolisere CCC kan det føre til citratakkumulering eller nettooverbelastning (Fig. 4).

overskydende citratlevering til patienten

utilsigtet overskydende citratinfusion kan forekomme i tilfælde af forkert kredsløbsopsætning (f.eks. administration af citrat efter filter) eller administration af citrat,når blodpumpen stoppes. Disse problemer er nu usandsynlige med nye generation CRRT-enheder med indbyggede citratmoduler designet til at forhindre håndteringsfejl og øge sikkerheden. Især er citratadministration koblet med blodpumpen. Sådanne enheder gør brug af specifikke rør og forbindelser samt farvekoder, hvilket minimerer risikoen for fejl under kredsløbsopsætning og brug.

fjernelse af citrat på hæmofilterniveauet kan forringes, hvilket resulterer i overskydende citratlevering til patienten. Et sådant problem kan opstå i cvvh-tilstand, når ultrafiltreringshastigheden er indstillet for lav eller i CVVHD-tilstand, når der er indstillet en utilstrækkelig dialysathastighed. Disse komplikationer bør forhindres ved overholdelse af en streng protokol. Hurtigt tab af clearance på filterniveauet observeres lejlighedsvis hos nogle patienter med tidlig tilstopning af membranerne. I sådanne situationer er patientens citratafgivelse højere end forventet af den matematiske model, der kører pumperne, og overbelastning kan forekomme. I dette tilfælde er hurtig udskiftning af kredsløbet nødvendigt. Bemærk, at en sådan situation sandsynligvis ikke forekommer i CVVH-tilstand, da tidlig tilstopning ville blive identificeret ved et øget transmembrantryk.

de fleste af disse situationer kan forhindres ved medicinsk og sygeplejeuddannelse, og deres hyppighed bør falde med stigende erfaring.

nedsat citratmetabolisering

i nogle situationer nedsættes citratmetaboliseringen (Fig. 4b). En patients evne til at metabolisere citrat er en dynamisk proces afhængig af baseline egenskaber og hæmodynamisk status samt mitokondriel funktion. Derfor er sådanne situationer vanskelige at forudsige a priori, men nogle grupper af patienter bør betragtes som i fare.

patienter med akut leversvigt eller akut-på-kronisk leversvigt er klassisk blevet beskrevet som nedsat citratmetaboliseringskapacitet. Nyere litteratur har imidlertid antydet, at de fleste patienter i disse situationer alligevel kunne behandle citrat, og at klassiske markører for leverfunktion var dårlige forudsigere for risikoen for citratakkumulering . Som vist i Fig. 4b, er disse patienters evne til at metabolisere citrat ikke null, men simpelthen faldet. Derfor tolereres en protokol forbundet med lav citratafgivelse (normale eller mildt reducerede doser forbundet med øget clearance) til patienten sandsynligvis i de fleste situationer.

patienter med kredsløbsschok vil sandsynligvis have en nedsat ilttilførsel til cellerne med nedsat Krebs-cyklusaktivitet på grund af nedsat aktivitet i mitokondrialoksideringskæden. Tilsvarende er nogle almindeligt forekommende forgiftninger (biguanider (f. eks., metformin), cyclosporin, paracetamol, trichlorethylen eller propofol) kan føre til mitokondriel blokering og nedsætte citratmetaboliseringskapaciteten . I disse situationer er et forbigående fald i citratmetaboliseringskapacitet sandsynligvis.

da alle disse situationer typisk er forbundet med forhøjede serumlactatniveauer, er en sådan måling en vigtig indikator for kroppens evne til at metabolisere citrat. Imidlertid skal laktatgrænsen, over hvilken RCA ikke bør anvendes, bestemmes.

Ledelse

når der er mistanke om enten citratakkumulering eller overbelastning, skal netcitratbelastningen, der endelig administreres til patienten, hurtigt reduceres. Ifølge den anvendte protokol kan dette opnås enten ved 1) nedsættelse af blodstrømningshastigheden (nedsætter indtaget gennem blodstrøm–citratkobling) eller 2) forøgelse af dialysathastigheden (CVVHD) eller filtreringshastigheden (CVVH) (øger fjernelse) eller 3) nedsættelse af den målrettede citratkoncentration i filteret.

de to situationer er stort set forskellige i potentiel sværhedsgrad og konsekvenser. Citratakkumulering forekommer normalt hos meget alvorligt syge patienter. Medmindre der observeres hurtig forbedring efter citratafgivelsesfald, skal RCA erstattes af alternativ kredsløbs-antikoagulation. Det skal bemærkes, at CRRT i denne situation bør fortsættes for at muliggøre CCC-clearance. På den anden side er citratoverbelastning en godartet proces og bør ikke bede om seponering af behandlingen. Det er normalt fast med citrat levering reduktion. Normalisering af pH er imidlertid en langsom proces, og dens korrektion kræver tid.

minimering af risikoen for citratakkumulering

en streng protokol for RCA bør anvendes i alle centre for alle patienter. Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter med mistanke om nedsat citratmetaboliseringskapacitet (akut leversvigt, cirkulationsstød og forgiftninger). I Centre med begrænset erfaring med teknikken bør RCA sandsynligvis betragtes som kontraindiceret hos sådanne patienter.

ud over tæt overvågning af ioniseret calcium (postfilter for effektivitet og systemisk for sikkerhed) skal der udføres regelmæssige vurderinger af total/ioniseret Ca2+ og pH.

generelt bør veldesignede protokoller sigte mod at minimere citratlevering til patienter. Dette mål kan opnås ved at kombinere flere foranstaltninger:

1. begrænset blodgennemstrømning bør anvendes. Da citratadministration er koblet til blodgennemstrømning, betyder lavere blodgennemstrømning mindre behov for citrat. Dette kan let opnås i diffusionsbaserede tilstande. Bemærk, at i diffusive tilstande oversættes lave blodstrømme ikke til lav blodrensning af to grunde: 1) dialysathastighed forbliver den begrænsende faktor, og 2) membraner med høj strømning foretrækkes for RCA, hvilket tillader vigtig clearance selv med reducerede blodstrømme. De fleste protokoller, der bruger diffusive tilstande, vil anbefale blodgennemstrømning mellem 80 og 150 ml/min. Rent konvektive teknikker kan anvendes, men med en højere risiko for metaboliske komplikationer. Faktisk vil kombinationen af lave blodstrømme (for at begrænse citratadministration) og høje filtreringshastigheder (for at optimere CCC-clearance) føre til høj filtreringsfraktion, hvilket øger risikoen for membran tilstopning og nedsat CCC-clearance. Dette problem kan minimeres, hvis fortyndede citratopløsninger anvendes som forkærlighed.

2. høje dialysat / filtreringshastigheder bør foretrækkes for at øge citratfjernelsen.