Klarineks-D 12 timer

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

desloratadin er en langtidsvirkende tricyklisk histaminantagonist med selektiv H1-receptor histaminantagonistaktivitet. Receptorbindingsdata indikerer,at desloratadin ved en koncentration på 2 til 3 ng/mL (7 nanomolar) viser signifikant interaktion med den humane histamin H1-receptor.Desloratadin hæmmede histaminfrigivelse fra humane mastceller in vitro.Resultaterne af et radioaktivt mærket vævsfordelingsstudie hos rotter og en radioligand H1-receptorbindingsundersøgelse hos marsvin viste, at desloratadin ikke let krydser blodhjernebarrieren. Den kliniske betydning af dette fund er ukendt.

pseudoephedrinsulfat er en oralt aktivsympatomimetisk Amin og udøver en decongestant virkning på næseslimhinden.Pseudoephedrinsulfat er anerkendt som et effektivt middel til lindring afnæsestop på grund af allergisk rhinitis. Pseudoephedrin producerer perifertvirkninger svarende til efedrins og centrale virkninger svarende til, men mindre intens end amfetamin. Det har potentialet for spændende bivirkninger.

farmakodynamik

hval og Flare

humane histaminhvalundersøgelser efter enkelt oggentagne 5 mg doser desloratadin har vist, at lægemidlet udviser anantihistaminisk virkning med 1 time; denne aktivitet kan vare så længe som 24 timer. Der var ingen tegn på histamininduceret hudhvaltakyfylaksis inden for desloratadin 5 mg-gruppen i løbet af den 28-dages behandlingsperiode. Den kliniske relevans af histaminhvalehudtest er ukendt.

virkninger på KTC

i kliniske studier med Klarineks-D 12 timers forlænget frigivelse af tabletter blev EKG ‘ er registreret ved baseline og endepunkt inden for 1 til 3 timer efter den sidste dosis. Størstedelen af EKG ‘ erne var normale ved både baseline og slutpunkt. Der blev ikke observeret klinisk relevante ændringer efter behandling med 12-timers tabletter med forlænget frigivelse for nogen EKG-parameter,inklusive Kvtc-intervallet. En stigning i ventrikelfrekvensen på 7,1 og 6,4 bpm blev observeret i CLARINEKS-D 12 timers forlængede frigivelsestabletter ogpseudoephedrin grupper sammenlignet med en stigning på 3,2 bpm iemner, der modtog desloratadin alene. Enkelt daglige doser af CLARINEKS 45 mgblev givet til normale mandlige og kvindelige frivillige i 10 dage.

alle EKG ‘ er opnået i denne undersøgelse blev manuelt læst på ablinded måde af en kardiolog. Hos de patienter, der blev behandlet med CLARINEKS, var deren gennemsnitlig stigning i den maksimale hjertefrekvens på 9,2 bpm i forhold til placebo. Dette interval blev korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af både Basetts og Fridericias metoder.Der var en gennemsnitlig stigning på 8,1 MSEK i de behandlede emner i forhold til placebo. Ved anvendelse af KTC (Fridericia) var der en gennemsnitlig stigning på 0,4 MSEK hos patienter behandlet med CLARINEKS i forhold til placebo. Ingen klinisk relevante bivirkninger blev rapporteret.

farmakokinetik

Absorption

i et farmakokinetisk enkeltdosisstudie forekom den gennemsnitlige tid tilmaksimale plasmakoncentrationer (tmaks) for desloratadin ca.4 til 5 timer efter dosis, og der blev observeret gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) og områder under koncentrationstidskurven (AUC) på henholdsvis ca. 1,09 ng/mL og 31,6 ng•time/mL. I et andet farmakokinetisk studie havde mad og grapefrugtjuice ingen effekt på desloratadins biotilgængelighed (Cmaks og AUC).

for pseudoephedrin forekom den gennemsnitlige Tmaks 6 til 7 timer efter dosis, og der blev observeret gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) og areal under koncentrationstidskurven (AUC) på henholdsvis ca.263 ng/mL og 4588 ng•time/mL. Fødevarer havde ingen effekt på biotilgængeligheden (Cmaks og AUC) afpseudoephedrin.

efter oral administration af 12-timers frigivelsestabletter to gange dagligt i 14 dage hos raske frivillige blev steady-state-tilstande nået på dag 10 for desloratadin,3-hydroksidesloratadin og pseudoephedrin. For desloratadin blev der observeret gennemsnitlige maksimale plasmakoncentrationer (Cmaks) og areal under koncentrationstidskurven AUC 0-12 timer på henholdsvis ca.1,7 ng/mL og 16 ng•time/mL.

for pseudoephedrin blev gennemsnitlige steady-state peak plasmakoncentrationer (Cmaks) og AUC 0-12 timer på 459 ng/mL og 4658 ng•time/mL observeret.

Distribution

desloratadin og 3-Hydroksidesloratadin er ca.82% til 87% og 85% til 89% bundet til henholdsvis plasmaproteiner.Proteinbindingen af desloratadin og 3-hydroksidesloratadin var uændret i forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion.

metabolisme

desloratadin (en hovedmetabolit af loratadin) metaboliseres ekstensivt til 3-hydroksidesloratadin, en aktiv metabolit, som efterfølgende glukuronideres. De(n) ansvarlige for dannelsen af3-hydroksidesloratadin er ikke blevet identificeret. Data fra kliniske forsøg med desloratadin indikerer, at en delmængde af den generelle befolkning har nedsat evne til at danne 3-hydroksidesloratadin og er dårlige metabolisatorer af desloratadin.I farmakokinetiske studier (n=3748) var ca.6% af forsøgspersonerne poormetabolisatorer af desloratadin (defineret som et individ med et AUC-forhold på 3-hydroksidesloratadin til desloratadin mindre end 0,1 eller et individ med adesloratadinhalveringstid på mere end 50 timer). Disse farmakokinetiske undersøgelser omfattede forsøgspersoner mellem 2 og 70 år, herunder 977 forsøgspersoner i alderen 2 til 5 år, 1575 forsøgspersoner i alderen 6 til 11 år og 1196 forsøgspersoner i alderen 12 til 70 år. Der var ingen forskel i forekomsten af dårlige metabolisererpå tværs af aldersgrupper. Hyppigheden af dårlige metabolisatorer var højere hos sorte(17%, n=988) sammenlignet med kaukasiere (2%, n=1462) og latinamerikanere (2%, n=1063).Medianeksponeringen (AUC) for desloratadin hos de dårlige metabolisatorer var cirka 6 gange større end hos de personer, der ikke er poormetabolisatorer. Emner, der er dårlige metabolisatorer af desloratadin, kan ikke identificeres prospektivt og vil blive udsat for højere niveauer af desloratadinfølgende dosering med den anbefalede dosis desloratadin. I multidosekliniske sikkerhedsundersøgelser,hvor metaboliseringsstatus blev prospektivt identificeret, blev i alt 94 dårlige metabolisatorer og 123 normale metabolisatorer inkluderet og behandlet med Klarineks sirup i 15 til 35 dage. I disse undersøgelser blev der ikke observeret nogen overordnet forskel i sikkerhed mellem dårlige metabolisatorer og normalmetabolisatorer. Selvom det ikke ses i disse undersøgelser, kan en øget risiko for eksponeringsrelaterede bivirkninger hos patienter, der er dårlige metabolisatorer, ikke udelukkes.

pseudoephedrin alene metaboliseres ufuldstændigt (mindre end 1%) i leveren ved N-demethylering til en inaktiv metabolit. Lægemidletog dets metabolit udskilles i urinen. Cirka 55% Til 96% af den anadministrerede dosis pseudoephedrinhydrochlorid udskilles uændret i theurin.

Elimination

efter enkeltdosis administration af Clarineks-D 12timer tabletter med forlænget frigivelse var den gennemsnitlige plasmaeliminationshalveringstid for desloratadin cirka 27 timer. I en anden undersøgelse, efter administration af enkelt orale doser af desloratadin 5 mg, steg Cmaks-og AUC-værdierne i adose proportional måde efter enkelt orale doser mellem 5 og 20 mg. Akkumulationsgraden efter 14 dages dosering var i overensstemmelse med halveringstiden og doseringshyppigheden. 87% af 14C-desloratadindosis, som var ligeligt fordelt i urin og afføring som metaboliske produkter. Analyse af plasma 3-hydroksidesloratadinviste lignende værdier for Tmaks og halveringstid sammenlignet med desloratadin.

den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for pseudoephedrin er afhængig af pH i urinen. eliminationshalveringstiden er cirka 3 til 6 eller 9 til 16 timer, når pH i urinen er henholdsvis 5 eller 8.

geriatriske forsøgspersoner

efter flerdosis administration af Klarinekstabletter var de gennemsnitlige Cmaks-og AUC-værdier for desloratadin 20% større end hos yngre forsøgspersoner ( < 65 år). Den orale totale kropsclearance (CL / F), når den normaliseres for kropsvægt, var den samme mellem de 2 aldersgrupper.Den gennemsnitlige plasmaeliminationshalveringstid for desloratadin var 33.7 timer i emner 65 år gammel. Farmakokinetikken for 3-hydroksidesloratadin forekom uændret hos ældre vs. yngre forsøgspersoner. Det er usandsynligt, at disse aldersrelaterede forskelle bliver klinisk relevante, og dosisjustering anbefales ikke hos ældre patienter.

pædiatriske forsøgspersoner

Clarineks-D 12 timers tabletter med forlænget frigivelse er ikke en hensigtsmæssigdoseringsform til brug hos pædiatriske patienter under 12 år.

nedsat nyrefunktion

efter en enkelt dosis desloratadin 7,5 mg blev farmakokinetikken karakteriseret hos personer med mild (n=7; kreatininclearance51 – 69 mL/min/1,73 m2), moderat (n=6; kreatininclearance 34-43 mL/min/1,73 m2)og svær (n=6; kreatininclearance 5-29 mL/min/1,73 m2) nedsat nyrefunktion eller hæmodialyseafhængig (n=6) forsøgspersoner. Hos forsøgspersoner med let og moderat renalimpairering steg de gennemsnitlige Cmaks – og AUC-værdier med henholdsvis ca.1,2 og 1,9 gange i forhold til forsøgspersoner med normal nyrefunktion. Patienter med svært nedsat nyrefunktion eller som var hæmodialyseafhængige, steg Cmaks andauc – værdierne med henholdsvis ca.1,7 og 2,5 gange. Der blev observeret minimalændringer i koncentrationerne af 3-

.Desloratadin og 3-hydroksidesloratadin blev dårligt fjernet ved hæmodialyse.Plasmaproteinbinding af desloratadin og 3-hydroksidesloratadin blev ikke ændret ved nedsat nyrefunktion.

pseudoephedrin udskilles primært uomdannet i theurin som uomdannet lægemiddel, mens resten tilsyneladende metaboliseres ileveren. Derfor kan pseudoephedrin ophobes hos patienter med renalimpairment.

nedsat leverfunktion

efter en enkelt oral dosis desloratadin blev farmakokinetikken karakteriseret hos personer med let (n=4), moderat (n=4)og svær (n=4) nedsat leverfunktion som defineret ved Child-Pugh-klassificeringen af nedsat leverfunktion og 8 personer med normal leverfunktion. Forsøgspersoner med nedsat leverfunktion, uanset sværhedsgrad, havde ca.en 2,4 gange stigning i AUC sammenlignet med normale forsøgspersoner. Den tilsyneladende orale klaring af desloratadin hos forsøgspersoner med let, moderat og svær leverinsufficiens var henholdsvis 37%, 36% og 28% af den hos normale forsøgspersoner. Der blev observeret en stigning i den gennemsnitlige eliminationshalveringstid for desloratadin hos personer med hepaticimpairment. For 3-hydroksidesloratadin var den gennemsnitlige Cmaks-og Aucværdi for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion kombineret ikke statistisk signifikant forskellig fra forsøgspersoner med normal leverfunktion.

køn

kvindelige forsøgspersoner, der blev behandlet i 14 dage med Clarin-tabletter, havde henholdsvis 10% og 3% højere desloratadin-Cmaks-og AUC-værdier sammenlignet med mandlige forsøgspersoner. Værdierne for 3-hydroksidesloratadin og AUC blev også øget med henholdsvis 45% og 48% hos kvinder sammenlignet med mænd.Disse tilsyneladende forskelle anses imidlertid ikke for at være klinisk relevante.

Race

efter 14 dages behandling med desloratadin var værdierne for desloratadin henholdsvis 18% og 32% højere i blå mærker sammenlignet med kaukasiere. For 3-hydroksidesloratadin var der en tilsvarende 10% reduktion i Cmaks-og AUC-værdier hos sorte sammenlignet med tokaukasiere. Disse forskelle anses ikke for at være klinisk relevante.

lægemiddelinteraktion

i 2 kontrollerede crossover kliniske farmakologiundersøgelser hos raske mænd (n=12 i hver undersøgelse) og kvinder (n=12 i hver undersøgelse) blev desloratadin 7,5 mg (1,5 gange den daglige dosis) en gang dagligt administreret sammen med erythromycin 500 mg hver 8.time eller 200 mg hver 12. time i 10 dage. I 3 separate kontrollerede, parallelle kliniske farmakologistudier er desloratadin ved den kliniske dosis på 5 mg blevet administreret samtidigt med 500 mg efterfulgt af 250 mg en gang dagligt i 4 dage (n=18) eller med 20 mg en gang dagligt i 7 dage efter en 23-dages forbehandlingsperiode med cimetidin (n=18) eller med cimetidin 600 mg hver 12.time i 14 dage(n=18) under steady state-forhold til raske mænd og kvinder kvindelige emner.Selvom der blev observeret øgede plasmakoncentrationer (Cmaks og AUC 0-24 timer) af desloratadin og 3-hydroksidesloratadin (Se tabel 2), var der ingen klinisk relevante ændringer i sikkerhedsprofilen for desloratadin, vurderet ud fra elektrokardiografiske parametre (inklusive korrigeret Kvtinterval), kliniske laboratorieundersøgelser, vitale tegn og bivirkninger.

tabel 2: Changes in Desloratadine and3-hydroxydesloratadine Pharmacokinetics in Healthy Male and Female Subjects

	Desloratadine		3-hydroxydesloratadine
	Cmax	AUC 0-24hrs	Cmax	AUC 0-24hrs
Erythromycin (500 mg Q8h)	+24%	+ 14%	+43%	+40%
Ketoconazole (200 mg Q12h)	+45%	+39%	+43%	+72%
Azithromycin (500 mg Day 1, 250 mg QD x 4 days)	+ 15%	+5%	+15%	+4%
Fluoxetine (20 mg QD)	+15%	+0%	+ 17%	+ 13%
Cimetidine (600 mg Q12h)	+12%	+ 19%	-1 1%	-3%

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Reproductive Toxicology Studies

Desloratadine was not teratogenic in rats at doses up to48 mg/kg/day (estimated desloratadine and desloratadine metabolite exposureswere 210 gange AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige oraldosis) eller hos kaniner ved doser op til 60 mg/kg/dag (estimerede desloratadineksponeringer var cirka 230 gange AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige orale dosis). I en separat undersøgelse blev der observeret en stigning i præimplantationstab og nedsat antal implantationer og fostre hos hunrotter ved 24 mg/kg (estimeret eksponering for desloratadin og desloratadinmetabolit var cirka 120 gange AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige orale dosis).Nedsat kropsvægt og langsom oprettende refleks blev rapporteret hos hvalpe ved doser på 9 mg/kg/dag eller derover (estimeret eksponering for desloratadin og desloratadinmetabolit var cirka 50 gange eller større end AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige orale dosis). Desloratadin havde ingen effekt på udviklingen af ungerne at en oral dosis på 3 mg/kg/dag (estimeret eksponering for desloratadin og desloratadinemetabolit var ca.7 gange AUC hos mennesker ved den anbefalede daglige orale dosis).

kliniske studier

sæsonbetinget allergisk Rhinitis

den kliniske effekt og sikkerhed af Clarineks-D 12 timers forlængede frigivelsestabletter blev evalueret i to 2-ugers multicenter, randomiseretparallel gruppe kliniske forsøg med 1248 forsøgspersoner i alderen 12 til 78 årmed sæsonbetinget allergisk rhinitis, hvoraf 414 modtog Clarineks-d 12 timers forlængede frigivelsestabletter. I de 2 forsøg blev forsøgspersonerne randomiseret til at modtage 12 timers forlænget frigivelsestabletter to gange dagligt, KLARINETABLETTER

5 mg en gang dagligt eller pseudoephedrinetablet med vedvarende frigivelse 120 mg to gange dagligt i 2 uger. Størstedelen af patienterne var mellem 18 og < 65 år med en gennemsnitlig alder på 35,8 år og var overvejende kvinder (64%). Patientens etnicitet var 82% kaukasisk, 9% sort, 6% latinamerikansk og 3% Asiatisk/anden etnisk oprindelse. Primær effektvariabel var to gange dagligt reflekterende patient scoringof 4 nasale symptomer (rhinorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal kløe og nysen) og fire ikke-nasale symptomer (kløe/brændende øjne,rive/vandende øjne,rødme i øjnene og kløe i ører/gane) på en 4-punkts skala (0=ingen, 1=mild, 2=moderat og 3=svær). I begge forsøg var den antihistaminiske virkning af Clarineks-D 12 timers tabletter med forlænget frigivelse, som målt ved total symptomscore eksklusive næsestop, signifikant større end pseudoephedrin alene i løbet af 2-ugers behandlingsperiode; 12 timers tabletter med forlænget frigivelse, som målt ved nasal overbelastning/overbelastning, var signifikant større end clarineks (desloratadin alene) i løbet af 2-ugers behandlingsperioden. Primæreffektivitetsvariable resultater fra 1 ud af 2 forsøg er vist i tabel 3.

tabel 3: Ændringer i symptomer i en 2-ugers Kliniskprøvning hos personer med sæsonbetinget allergisk Rhinitis

behandlingsgruppe (n)	gennemsnitlig Baseline * (SEM)	ændring (%ændring) fra baseline-baseline, (SEM)	Klarineks-D 12 timers sammenligning med komponenter)
samlet Symptomscore (eksklusive næsestop)
12 timers forlænget frigivelse tabletter bud (199)	14.18 (0.21)	-6.54 (-46.0) (0.30)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	14.06 (0.21)	-5.07 (-35.9) (0.30)	P < 0.001
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	14.82 (0.21)	-5.09 (-33.5) (0.30)	P < 0.001
Nasal Stuffiness/Congestion
CLARINEX-D 12 HOUR Extended Release Tablets BID (199)	2.47 (0.027)	-0.93 (-37.4) (0.046)	–
Pseudoephedrine tablet 120 mg BID (197)	2.46 (0.027)	-0.75 (-31.2) (0.046)	P=0.006
CLARINEX 5 mg Tablets QD (197)	2.50 (0.027)	-0.66 (-26.7) (0.046)	P < 0.001
sem=standardfejl i middelværdien * for at kvalificere sig ved Baseline var summen af de to daglige dagbogsreflekterende scorerfor de 3 dage før Baseline og morgenen for Baseline-besøget tototal karrus 42 for total nasal symptomscore (summen af 4 nasale symptomer pårhinorrhea, nasal stuffiness/congestion, nasal kløe og nysen) og atotal af karrus 35 for total ikke-nasale symptomer score (summen af 4 ikke-nasale symptomer på kløe/brændende øjne, rive/vandende øjne, rødme i øjnene og kløe i ører/gane), og en score på kr. 14 for hver enkelt af de Enkeltesymptomer på nasal overbelastning og rhinorrhea. Hvert symptom blev scoretpå en 4-punkts sværhedsgrad (0=ingen, 1=mild, 2=moderat, 3=svær). gennemsnitlig reduktion i score i gennemsnit i løbet af den 2-ugers behandlingsperiode. til sammenligning af interesse er vist fed skrift.

der var ingen signifikante forskelle i effekten af clarineks-D 12 timers tabletter med forlænget frigivelse på tværs af undergrupper af forsøgspersoner defineret efter køn, alder eller race.