Julefaktoren / udgave 41 af Protein Spotlight

dette er ikke en artikel om, hvad der multiplicerer dit kolesterolniveau i juleperioden. Eller på hvad der bringer på – for nogle-forfærdelige anfald af depression som festlighederne trække på dem. Men det har at gøre med December 25th…in en måde. ‘Julefaktoren’ er et protein, hvis mangel først blev opdaget i 1950 ‘ erne i en lille dreng ved navn Stephen Christmas. Det er involveret i blodkoagulation, og dets mangel forårsager den sjældne form for medfødt mandlig hæmofili: hæmofili B. og tilfældigheder er, hvad de er, artiklen, der annoncerer opdagelsen af Julefaktoren, blev faktisk offentliggjort i 1952-Juleudgaven af British Medical Journal!

kunsten at koagulation er ikke nylig. Primitive former for kaskade eksisterede sandsynligvis hos kæbede hvirveldyr for 450 millioner år siden. De første optagelser af problemer i blodpropper findes i jødiske tekster i 200 E. kr. Henvisningen er indirekte og foreslår fritagelse for omskæring af ethvert mandligt emne, hvis to af hans brødre allerede var døde af blødning som en konsekvens af ritualet. Den første moderne beskrivelse af hæmofili blev lavet af John Conrad Otto – en amerikansk læge-i begyndelsen af det 19.århundrede, hvor han beskrev de mandlige medlemmers disposition i visse familier til at lide af hyppige blødninger.

en blodprop

med tilladelse fra Yuri Veklich og John V. Uisel
University of Pennsylvania School of Medicine

sagen om hæmofili, der løber gennem den britiske kongefamilie – nemlig dronning Victoria og hendes efterkommere – er nu berømt. Mange af os har været nødt til at pusle ud genetikken bag sygdommen – undertiden benævnt Den kongelige sygdom – som dukkede op som et resultat af en spontan mutation i Dronning Victorias ottende barn og søn: Leopold. Leopold døde ung af en hjerneblødning, men efterlod sig to døtre, der ubevidst var kernen i spredningen af hæmofili, der ramte mange kongelige familier i hele Europa og Rusland. Sygdommen døde helt ud på grund af manglen på effektiv behandling, men også krig. Som følge heraf vides det ikke i dag, om Dronning Victorias søn led af hæmofili B eller den mere klassiske form for hæmofili: hæmofili A.

begge former for hæmofili er Ksbundne recessive medfødte sygdomme, men deres mutationer er forskellige. Hæmofili B er forårsaget af en mutation, der resulterer i mangel på Julefaktoren (rettelse) og som et resultat også er kendt som Julesygdommen. Det er den sjældne form for hæmofili og rammer 20% af patienterne.

i begyndelsen af det 20.århundrede var sygdommen bare kendt som hæmofili, en blodkoagulationsforstyrrelse. Men mod midten af århundredet blev der foretaget en vigtig observation. Blodet fra en hæmofil patient kunne størkne blodet fra en anden. Dette betød, at der var to former – i det mindste – af hæmofili, og de blev navngivet hæmofili A og hæmofili B. hæmofili B blev først beskrevet i Stephen Christmas.

da det 20.århundrede rullede videre, blev det tydeligt, at processen med blodkoagulation var langt mere kompliceret, end man oprindeligt havde troet. I dag vides mindst tyve forskellige proteiner at være direkte involveret i blodkoagulation eller koagulationsinhibering. Den britiske biokemiker R. G. MacFarlane var en af de første til at beskrive blodkoagulationskaskaden, som vi kender den i dag. Og Julefaktoren er kernen i det.

hvis et blodkar endotel er beskadiget eller aktiveret af forskellige kemikalier, cytokiner eller betændelse, præsenterer det det, der er kendt som vævsfaktoren (TF) til blodstrømmen. Vævsfaktorer findes på overfladen af blodplader, som syntetiserer et antal proteiner involveret i blodkoagulation. Ved hjælp af en anden faktor, fvii, aktiverer TF rettelse – Julefaktoren. Rettelse aktiverer derefter FVIII, som igen aktiverer valuta, selv direkte involveret i thrombin generation og i sidste ende fibrindannelse. Hæmofili A-den mest almindelige form for hæmofili – er en mangel på FKS. Ved at aktivere rettelse i en slags tilbagekoblingssløjfe, hvor en yderligere faktor – FVIII – aktiverer rettelse, som med FVIII aktiverer FVIII. Nettoresultatet er, at rettelse aktiverer valuta via to veje.

hvordan? Den består af fire forskellige domæner: et GLA-domæne, to epidermale vækstfaktordomæner (EGFI og II) og et serinproteasedomæne. Fastgør binder til blodpladeoverfladen med TF / VII-komplekset via dets Gla N-terminusregion. I sin aktiverede form spaltes et kort peptid mellem EGFII og serinproteasen. Dette resulterer i en let kæde (Gla, EGFI og II) og en tung kæde (serinproteasen), som holdes sammen via en enkelt disulfidbinding. FVIII menes at binde sig til EGFII-og serinproteasedomænet for rettelse. Der er en række calcium-og magnesiumbindingssteder i den lette FIKSEKÆDE. Begge disse ioner kan give en tertiær struktur til Gla-domænet, som igen ville vride EGFII-og serinproteasedomænet på en sådan måde, at FVIII kan binde til dem. Rettelse kunne derefter fungere som en serinprotease og aktivere FVIII, som igen ville aktivere FKS…

selvom processen kan lyde som sammenflettet som glimmer vi sætter på vores juletræer, pointen er, at rettelse – dvs Jul faktor – er afgørende i blodpropper proces og dens mangel forårsager alvorlige problemer. Behandling mod hæmofili var dårlig, indtil forskere opnåede en større forståelse af blodgrupper og koagulation – hvilket kun var i midten af det 20.århundrede. I dag kan patienter drage fordel af plasmaafledte faktorer eller rekombinante faktorer, og genoverførselsbehandling kan meget vel være den fremtidige behandling for hæmofili. Et af de største problemer ligger i hæmofilier, der udvikler hæmmere til behandlingerne, så lægemidler, der kan omgå rettelse/FVIII-vejen, er også nødvendige. Omvendt kunne trombose behandles ved at designe lægemidler, der ville forstyrre interaktionerne mellem rettelse og TF eller rettelse og FVIII og således forhindre koagulation.

Stephen Christmas tilbragte en levetid på at kæmpe for behandlinger for hæmofilier og levede op til sit navn på mange måder. Da artiklen, der annoncerede opdagelsen af Julefaktoren, blev offentliggjort i Juleudgaven af British Medical Journal fra 1952, mødtes den med nogle negative reaktioner. Skal en sygdom af nogen art være relateret til billedet af julen? Forfatterne svarede noget sarkastisk, at forløberproteinet i Julefaktoren ikke ville blive kaldt ‘juleaften faktor’… Desværre, Stephen Christmas døde i en alder af kun 46, fra HIV indgået gennem behandling med plettet blodprodukter… bare fem dage før jul 1993.