Hvad er beviset for at understøtte clonidin som et adjuverende analgetikum?

juli/August 2019 Spørg eksperten – Clonidin kan være gavnlig for neuropatisk smerte, men yderligere forskning i virkningsmekanismer mangler.

aktuelle Clonidinindikationer

clonidin er en partiel agonist med alfa-2a/alfa-1 selektivitet. Det er blevet bredt undersøgt i anæstesi og smerteterapi hos både dyr og mennesker. Clonidin forbedrer de analgetiske virkninger af opioider og lokalbedøvelsesmidler. Brug af clonidin til smerteterapi kan forårsage bivirkninger, herunder hypotension og sedation.1 Clonidin fås som følgende FDA-godkendte produkter: oral tablet, tablet med forlænget frigivelse, transdermalt plaster og epidural opløsning. Clonidin er også ofte sammensat til en topisk formulering. Ved kræftsmerter er den anbefalede dosis 30 mcg / time som en kontinuerlig epidural infusion, titreret baseret på klinisk respons.2 ved neuropatisk smerte er transdermal clonidin titreret fra 0, 1 mg/dag til 0, 3 mg/dag eller påført som en 0, 1% gel tre gange dagligt.3

anvendelse til kræftrelateret smerte

clonidin epidural injection er FDA-godkendt til supplerende behandling af kræftrelateret smerte. Det er indiceret som en kombination med opioider til kræftpatienter, der oplever svær smerte, der ikke kontrolleres med opioider alene. I et randomiseret kontrolleret forsøg (n = 85) lykkedes det epidural clonidin at reducere smerter hos 45% af patienterne sammenlignet med 21% af patienterne i en placebogruppe. Den eneste undergruppe i denne undersøgelse, der rapporterede en signifikant analgetisk effekt, var gruppen af patienter med neuropatisk smerte.4 der er også en off-label indikation for clonidin transdermalt plaster til behandling af kroniske smerter; plasteret anses for at være mest effektivt til håndtering af smerter beskrevet som skarp og skydning.5

Det Nationale omfattende kræftnetværk (NCCN) 2016 retningslinjer for voksne Kræftsmerteliste clonidin epidural eller intratekal infusioner som en almindeligt anvendt interventionsprocedure. Denne behandling kan være indiceret hos patienter, der har en høj mulighed for smertelindring fra en nerveblok eller manglende opnåelse af tilstrækkelig analgesi fra anden medicin eller præsentation af utålelige bivirkninger.6

anvendelse til perifer diabetisk neuropati

en Cochrane-gennemgang af brugen af topisk clonidin til patienter med perifer diabetisk neuropati (PDN) vurderede to undersøgelser. (Der var ingen undersøgelser fundet på topisk clonidin til andre smerteforhold, og begge forsøg bemærkede moderat til høj risiko for bias.) Topisk clonidin sammenlignet med placebo leverede signifikant bedre resultater for mindst 30% reduktion i smerteintensitet (risikoforhold: 1,35, 95% konfidensinterval: 1,03 til 1,77), men ikke bedre for mindst 50% reduktion i smerteintensitet. Det nødvendige antal til behandling var 8,33, hvilket er højere end andre behandlinger for PDN. Der var ingen forskel i bivirkninger mellem grupper. Korrekturlæsere konkluderede, at topisk clonidin ikke bør anvendes som førstelinjebehandling for PDN, men kan overvejes, når andre behandlingsmuligheder har svigtet eller er kontraindiceret.7

virkningsmekanisme

virkningsmekanismen for clonidin til behandling af smerte forstås ikke fuldstændigt. Som en epidural infusion producerer clonidin en dosisafhængig analgetisk virkning ved at forhindre smertesignaloverførsel til hjernen. Clonidin menes at producere analgesi ved alfa-2 adrenoreceptorer i rygmarven, hvilket begrænser analgesi til kropsområder, der er innerveret af rygsegmenter.4 to foreslåede mekanismer til de analgetiske virkninger produceret af clonidin inkluderer reduktion af glutamat og stimulerende neuropeptidfrigivelse fra centrale afferente terminaler såvel som hyperpolarisering af dorsale hornneuroner.

en undersøgelse vurderede virkningen af clonidin på N-methyl-D-asparaginsyre (NMDA) receptorer i neuropatisk smerte hos rotter. Undersøgelsen fandt en sammenhæng af clonidin forårsager undertrykt phosphorylering i NMDA receptor NR1 i spinal dorsal horn. Selvom den nøjagtige mekanisme ikke blev opdaget, kan resultaterne have været på grund af aktivering af alfa-2-receptorer, der hæmmer cAMP, hvilket fører til en reduktion af proteinkinase a (PKA) – aktivitet. På grund af PKA-aktivitetens afhængighed af NMDA-strøm kan en reduktion i PKA have resulteret i den reducerede NMDA-strøm. Resultater fra undersøgelsen viste nedsat termisk hyperalgesi og mekanisk allodyni hos neuropatiske rotter behandlet med intratekal clonidin.8

flere andre mekanismer af clonidin er blevet foreslået. Alfa-2-agonister kan producere analgesi ved at hæmme norepinephrinfrigivelse fra præfunktionelle alfa-2-receptorer, hvilket udløser en sympatolytisk virkning.9 alfa-2-agonister kan producere en analgetisk virkning ved at aktivere alfa-2-adrenoceptorer i locus coeruleus. Smertelindring kan skyldes hæmning af Na+ kanaler. Specifikt hæmmede clonidin NaV1.7, en tetrodotoksinfølsom Na+-kanalisoform, i dyrkede bovin adrenalchromaffinceller. En additiv hæmmende virkning på NaV1.7 blev produceret i kombination med lidokain.10

konklusion

Sammenfattende er clonidin FDA-godkendt til supplerende behandling ved kræftsmerter og kan være gavnlig ved neuropatisk smerte, men der mangler bevis for dets anvendelse uden for epidurale injektioner til kræftsmerter. Virkningsmekanismen for de analgetiske virkninger af clonidin er endnu ikke forstået med flere muligheder beskrevet, men ikke bekræftet.

1. Giovannoni MP, Ghelardini C, Vergelli C, Dal Pias V. Alpha2-agonister som smertestillende midler. Med Res Rev. 2009; 29 (2): 339-368.
2. NIH. National Library of Medicine. Tilgængelig på: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed. Adgang Til 20. November 2019.
3. Kumar A, Maitra S, Khanna P, Baidya DK. Clonidin til behandling af kronisk smerte: en kort gennemgang af de nuværende beviser. Saudi J Anaesth. 2014;8(1):929-6.
4. duraclon (clonidinhydrochlorid) injektion . Lake Forest, IL: Bioniche Pharma USA, LLC; maj 2010.
5. Clonidin. I: IBM Mikromedeks DRUGDEKS (elektronisk version). Det er et af de bedste steder i verden at besøge. Tilgængelig på: www.micromedexsolutions.com. adgang til 6. November 2018.
6. Nationalt Omfattende Kræftnetværk. Retningslinjer For Voksne Kræftsmerter (Version 2.2016).
7. J, et al. Aktuel clonidin til neuropatisk smerte. Cochrane Database Syst Rev. 201531; 8: CD010967.
8. Roh DH, Kim HV, Yoon SY, et al. Intratekal clonidin undertrykker phosphorylering af N-methyl-D-aspartatreceptor NR1-underenheden i spinal dorsale hornneuroner hos rotter med neuropatisk smerte. Anesth Analg. 2008;107(2):693-700.
9. Helander EM, Menard BL, Harmon CM, et al. Multimodal analgesi, aktuelle begreber og akutte smerteovervejelser. Curr Smerte Hovedpine Rep. 2017;21(1):3.
10. Maruta T, Nemoto T, Satoh S, et al. Decsmedetomidin og clonidin hæmmer funktionen af Na (v) 1,7 uafhængigt af alfa(2)-adrenoceptor i adrenalchromaffinceller. J Anesth. 2011;25(4):549-557.