HER2-positiv metastatisk brystkræft

studiepopulation

Figur 1.Figur 1. Tilmelding og resultater.

alle patienter, der gennemgik randomisering, blev inkluderet i intention-to-treat-populationen, og patienter, der fik mindst en dosis af et studiemedicin, blev inkluderet i sikkerhedsanalysen. Årsager til tilbagekøb er vist. Inkluderet i sikkerhedspopulationen er ni patienter i kontrolgruppen, der fik pertucumab, og en patient i pertucumab-gruppen, der fik placebo som angivet.

patienter blev tilmeldt fra 12.februar 2008 til 7. juli 2010. Afskæringen for dataindsamling til denne analyse var 11.februar 2014. (Tilmelding og randomisering er vist i Figur 1.) Baseline-karakteristika var ens i de to studiegrupper; 630 patienter (88,0%) havde visceral sygdom.4,5 i alt 389 patienter var døde på tidspunktet for denne analyse. Median opfølgning var 49,5 måneder (interval 0 til 70) i kontrolgruppen og 50,6 måneder (interval 0 til 69) i kontrolgruppen. Efter interimsanalysen af samlet overlevelse i maj 2012 blev efterforskere informeret om studiegruppeopgaver. Mellem juli og November 2012 krydsede i alt 48 af de 406 patienter (11,8%) i kontrolgruppen over for at modtage pertusumab.

samlet overlevelse

Intention-to-Treat Population

figur 2.figur 2. Samlet Overlevelse.

Panel a viser Kaplan–Meier estimater af samlet overlevelse i intention-to-treat-populationen, stratificeret i henhold til adjuvans eller neoadjuvant Terapi og geografisk region. Den gennemsnitlige samlede overlevelse blandt patienter, der fik placebo, trastusumab og docetaksel, var 56,5 måneder, 15,7 måneder længere end overlevelse blandt patienter, der fik placebo. Tick marks angiver censurerende begivenheder. Panel B viser fareforhold og 95% konfidensintervaller for samlet overlevelse i alle forudspecificerede undergrupper i henhold til baseline-karakteristika uden stratificering. Race eller etnisk gruppe blev bestemt af efterforskeren. “Andet” omfatter amerikansk indianer eller Alaska indfødte, indfødte eller andre Stillehavsboere og andre befolkninger. En grad på 3 + på immunhistokemisk (IHC) analyse indikerer positivitet for human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2). Til vurdering af HER2-status var præspecificerede undergruppeanalyser begrænset til patienter, hvis tumorer havde en IHC-score på 3+ eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiv status, da disse kategorier tegnede sig for cirka 90% af patienterne. CI angiver konfidensinterval, er østrogenreceptor og PGR progesteronreceptor.

dødsfald blev rapporteret hos 168 ud af 402 patienter (41,8%) i pertuumab-gruppen og hos 221 ud af 406 patienter (54,4%) i kontrolgruppen (risikoforhold, der favoriserede pertuumab-gruppen , 0,68; 95% konfidensinterval, 0,56 til 0,84; P<0,001) (figur 2a). Den mediane samlede overlevelse var 56,5 måneder (95% CI, 49,3 til ikke nået) i gruppen og 40,8 måneder (95% CI, 35,8 til 48,3) i kontrolgruppen, en forskel på 15,7 måneder. Den estimerede samlede overlevelsesrate for Kaplan–Meier var 94,4% (95% konfidensinterval, 92,1-96,7) i pertuumab-gruppen og 89,0% (95% konfidensinterval, 85,9-92.1) i kontrolgruppen efter 1 år; henholdsvis 80,5% (95% CI, 76,5 til 84,4) og 69,7% (95% CI, 65,0 til 74,3) efter 2 år; 68,2% (95% CI, 63,4 til 72,9) og 54,3% (95% CI, 49,2 til 59,4) efter 3 år; og 57,6% (95% CI, 52,4) til henholdsvis 62, 7) og 45, 4% (95% CI, 40, 2 til 50, 6) Efter 4 år. Sonderende analyser i foruddefinerede undergrupper viste en konsistent fordel ved pertuumab (figur 2b). Risikoforholdet for dødsfald uanset årsag blandt patienter, der tidligere var blevet behandlet med trastusumab (47 patienter i pertusumab-gruppen og 41 patienter i kontrolgruppen) var 0.80 (95% CI, 0, 44 til 1, 47).

følsomhedsanalyser

de 48 patienter uden sygdomsprogression, som valgte at gå over fra kontrolgruppen for at få pertusumab, havde alle fået behandling i 2 år eller længere. Den gennemsnitlige samlede overlevelse var 56,5 måneder (95% CI, 49,3 til ikke nået) i gruppen og 39,6 måneder (95% CI, 35,0 til 45,1) i kontrolgruppen (risikoforhold 0,63; 95% CI, 0,52 til 0,78; P<0,001) (Fig. S1A i tillægget, tilgængelig på NEJM.org). Når crossover-patienter blev ekskluderet, var den mediane samlede overlevelse 56,5 måneder (95% CI, 49,3 til ikke nået) i gruppen og 34,7 måneder (95% CI, 31,2 til 39,4) i kontrolgruppen (risikoforhold for død uanset årsag, 0,55; 95% CI, 0,45 til 0,67; P<0,001) (Fig. S1B i tillægget).

Investigator-vurderet progressionsfri overlevelse

figur 3.figur 3. Progressionsfri overlevelse.

Panel a viser Kaplan–Meier estimater af investigator-vurderet progressionsfri overlevelse i intention-to-treat-populationen, stratificeret i henhold til adjuvans-eller neoadjuvant Terapi og geografisk region. Den mediane progressionsfri overlevelse var 18,7 måneder i kontrolgruppen sammenlignet med 12,4 måneder i kontrolgruppen, en forbedring på 6,3 måneder. Tick marks angiver censurerende begivenheder. Panel B viser fareforhold og 95% konfidensintervaller for investigatorvurderet progressionsfri overlevelse i alle forudspecificerede undergrupper i henhold til baseline-karakteristika uden stratificering.

i den investigatorvurderede intention-to-treat-analyse forekom hændelser hos 284 ud af 402 patienter (70,6%) i gruppen og 320 ud af 406 patienter (78,8%) i kontrolgruppen (risikoforhold, 0,68; 95% CI, 0,58 til 0,80; P<0,001) (figur 3a). Resultaterne af undergruppeanalyser var konsistente (figur 3b). Medianerne var uændrede fra interimanalysen i maj 2012 (18.7 måneder i kontrolgruppen og 12,4 måneder i kontrolgruppen, en forbedring på 6,3 måneder).5

Responsvarighed

responsvarigheden blev vurderet uafhængigt hos patienter med bekræftet delvis eller fuldstændigt respons på tidspunktet for den primære analyse (275 patienter i pertusumab-gruppen og 233 i kontrolgruppen). Medianvarigheden af respons var 20,2 måneder i gruppen (95% CI, 16,0 til 24,0) og 12,5 måneder i kontrolgruppen (95% CI, 10,0 til 15,0).

brystkræftbehandling efter seponering af Studiebehandling

tabel 1.tabel 1. Brystkræftbehandlinger modtaget af patienter, der ophørte med Studiebehandling.

blandt de 704 patienter i intention-to-treat-populationen, der modtog brystkræftbehandlinger efter seponering af studiebehandlingen, var andelen af patienter, der fik forskellige lægemidler, afbalanceret i de to studiegrupper (tabel 1). I alt 72,9% af patienterne i gruppen og 71,5% i kontrolgruppen fik HER2-målrettet behandling.

Behandlingseksponering

det mediane antal studiebehandlingscyklusser, som patienterne modtog i sikkerhedspopulationen, var 24 i gruppen (interval 1 til 96; 197 patienter fik mere end mediantallet) og 15 i kontrolgruppen (interval 1 til 67). Patienter, der gik over til pertucumab-gruppen, fik en median på 22,5 cyklusser af pertucumab (interval 1 til 28), hvilket svarede til det mediane antal cyklusser, der blev modtaget af patienter i pertucumab-sikkerhedspopulationen. Eksponeringen for docetaksel ændrede sig ikke mellem dataafskæringerne (median, 8 cyklusser i hver gruppe).

bivirkningsprofil og Hjertesikkerhed

alle patienter

tabel 2.tabel 2. Bivirkninger efter seponering af Docetaksel i Sikkerhedspopulationen.

antallet af bivirkninger forblev i overensstemmelse med dem i den primære analyse med hovedpine, øvre luftvejsinfektion og muskelspasmer rapporteret som nye bivirkninger med en forskel på mindst 5 procentpoint mellem grupper. De fleste hændelser var Grad 1 eller 2 og forekom under administration af docetaksel og faldt efter seponering. En liste over de mest almindelige bivirkninger af alle grader, der forekom med en frekvens på 25% eller mere eller viste en forskel på mindst 5 procentpoint mellem studiegrupper generelt, findes i tabel S1 i det supplerende tillæg. Tabel 2 viser hyppigheden af de samme mest almindelige bivirkninger efter seponering af docetaksel.

frekvensen af venstre ventrikulær dysfunktion, som defineret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0, og Hjerteforeningen, 6 var noget lavere i gruppen end i kontrolgruppen (6,6% vs. 8,6%). Der var en ny hændelse med symptomatisk venstre ventrikulær dysfunktion i gruppen efter 40 måneder, en hændelse, der forsvandt efter 3 måneder, hvor begge antistoffer ophørte. Reduktioner i LVEF på 10% eller mere fra baseline til en absolut værdi på mindre end 50% forekom hos 24 ud af 394 patienter (6,1%) i gruppen med pertusumab og 28 ud af 378 patienter (7,4%) i kontrolgruppen. Faldet blev vendt hos 21 ud af 24 patienter (87.5%) i kontrolgruppen og 22 ud af 28 patienter (78,6%) i kontrolgruppen.

de fleste dødsfald skyldtes sygdomsprogression (hos 150 ud af 408 patienter i pertusumab-gruppen og 196 ud af 396 patienter i kontrolgruppen). Andre dødsårsager var febril neutropeni eller infektion (hos 7 ud af 408 patienter i gruppen og 6 ud af 396 patienter i kontrolgruppen) og årsager, der blev klassificeret som “andre” eller “ukendte” (hos 12 ud af 408 patienter i gruppen og 15 ud af 396 patienter i kontrolgruppen).

Crossover-Population

der blev ikke identificeret nye sikkerhedssignaler blandt patienter i kontrolgruppen, der krydsede over for at få pertusumab. De fleste begivenheder var af klasse 1 eller 2. Af de 221 hændelser i crossover-gruppen var 7 hændelser af grad 3, og 2 hændelser af Grad 4 (diarre og dehydrering hos samme patient). Der var en død af en ukendt årsag. Ingen symptomatisk venstre ventrikulær dysfunktion blev rapporteret efter crossover. To patienter havde asymptomatiske reduktioner i LVEF.