grundlæggende krav til renrum | design til GMP Clean Rooms

Hvad er et rent rum?

et rent rum (GMP cleanroom) er i mit sind en kombination af ingeniørdesign, fabrikation, finish og operationelle kontroller (kontrolstrategi), der kræves for at konvertere et “normalt” rum til et “rent rum”. I denne blog vil jeg forsøge at forklare de nødvendige egenskaber ved et reguleret firma clean room, der ikke producerer potente kemikalier eller aktive eller farlige biologiske stoffer. Hvis der er betydelige indeslutningskrav, ville kravene være uden for rammerne af en “forenklet” blog som denne. I farmaceutisk forstand er rene værelser de værelser, der opfylder kodeksen for GMP-krav som defineret i den sterile kodeks for GMP, dvs.bilag 1 til både EU-og PIC/s-vejledninger til GMP og andre standarder og vejledning som krævet af lokale sundhedsmyndigheder.

så hvorfor har jeg brug for et rent værelse?

der er ikke noget GMP-krav i EU og PIC/s (dvs. TGA) GMP guidance ‘ s til fremstilling af ikke-sterile lægemidler i et “rent rum”, men vi bruger rene områder, der er effektivt ventileret med filtreret luft, hvor produkterne eller åbne rene beholdere udsættes. På den anden side er rene værelser til fremstilling af sterile lægemidler obligatoriske som defineret i bilag 1 til EU og PIC/s GMP ‘ er. Dette bilag definerer en række yderligere krav ud over de luftbårne partikelkoncentrationsgrænser, der anvendes til klassificering af rene rum.

hvis du fremstiller et ikke-sterilt lægemiddel, skal du kort sagt være meget forsigtig med at klassificere eller klassificere dine rene områder, for eksempel at klassificere et rum som “klasse D”. Selvom det ikke er et kodekrav, forventer mange regulatorer, som den australske TGA, at du fuldt ud overholder alle kravene til et Klasse D-rum som defineret i bilag 1, selvom det ikke er et GMP-kodekrav. Hvis du har klassificeret rummet som klasse D, skal du leve med konsekvenserne og omkostningerne ved at opretholde dette niveau af renrumsrenhed under drift.

hvilken type renrum har jeg brug for?

hvis du er producent af ikke-sterile lægemidler, skal du definere dine egne standarder for renrum / område ved hjælp af nationale og internationale standarder. Normalt vil producenterne definere en luftbåren partikelkoncentrationsstandardklasse såsom ISO 14644-1 ISO 8 (i hvile), skitsere gydning og et trykkaskadegime, der definerer et “rent korridor” – design eller et “beskidt korridor” – design.

hvis du fremstiller sterile lægemidler, skal du følge EU-eller PIC/s-GMP ‘ erne, nemlig bilag 1.

“ren korridor” eller en “beskidt korridor”?

når man overvejer trykkaskader, bør de farmaceutiske ingeniører overveje en designfilosofi for at have en “ren korridor” eller et “beskidt korridor” – design, som vi nu vil forklare gennem et eksempel. Typisk er lægemidler med lavt fugtindhold, såsom tabletter eller kapsler, tørre og støvede, hvilket er mere sandsynligt, at de udgør en betydelig risiko for krydskontaminering. Hvis den “rene” områdetrykforskel var positiv for korridoren, ville pulveret flygte ud af rummet og komme ind i korridoren og sandsynligvis derefter overføres til det næste dør renrum. Heldigvis understøtter de fleste tørre formuleringer ikke let mikrobiel vækst, så som hovedregel fremstilles tabletter og pulvere i “rene korridorfaciliteter”, da opportunistiske mikroorganismer, der flyder i korridoren, ikke finder miljøer, hvor de kan trives. Det betyder, at værelserne er negativt presset til korridoren.

for aseptiske (forarbejdede), sterile eller lav biobyrde og flydende lægemidler vil de opportunistiske mikroorganismer normalt finde understøttende medier til at blomstre, eller i tilfælde af et aseptisk forarbejdet produkt kan en enkelt mikroorganisme være katastrofal. Så disse faciliteter er normalt designet med” beskidte korridorer”, da du vil holde potentielle mikroorganismer ude af renrummet. I modsætning til pulvere “springer væskedråber generelt ikke op” og flyder rundt i anlægget.

design kan blive kompliceret, hvis produkterne eller råmaterialerne er MEGET POTENTE, hvilket medfører arbejdsmiljøproblemer, eller hvis der er behov for biologisk indeslutning. Disse er uden for rammerne af rent værelse basics, læse denne blog på dedikerede faciliteter kunne hjælpe. Hvis du vil vide mere, kan vores clean room designere hjælpe.

hvilken vej skal mine renrumsdøre svinge?

medmindre du har strømassisterede døre, skal alle døre åbne ind i rummet med det højere tryk. Dobbeltbladede døre er berygtede for at få trykdifferencebalanceringen af rum til at glide af, da dørfjedrene gradvist svækkes, og dørene lækker luft mellem rum på niveauer uden for designparametrene.

bilag 1, Afsnit 47, angiver specifikt, at skydedøre ikke er tilladt i sterile anlæg, da de typisk skaber urenselige udsparinger, fremspringende afsatser og udsparinger. Af disse grunde bør de heller ikke bruges i ikke-sterile faciliteter.

hvad er kilderne til forurening i et rent rum?

det skal bemærkes, at renrum ikke eliminerer forurening helt, de styrer det til et acceptabelt niveau.

vores virkelige bekymring er faktisk mikrobiel kontaminering i de fleste tilfælde. Traditionelt eksisterede teknologien ikke til direkte måling af mikrobiel kontaminering i realtid, så grænserne for “alle luftbårne partikler” blev brugt og ekstrapoleret /antaget at være repræsentative for mulig luftbåren mikrobiel kontamineringsrisiko.

så GMP ‘ erne beskriver at definere og kontrollere kilder til partikler i et forsøg på at kontrollere mulig “mikrobiel kontaminering”.

personale, der er til stede i et renrum, er normalt den højeste kilde til luftbårne partikler og/eller mikrobiel kontamineringsrisiko, så korrekt udtagning og begrænsning af antallet af medarbejdere i et rum skal kontrolleres omhyggeligt for at være inden for renrumsdesignet.

så hvad gør et rent værelse til et “rent værelse”?

renrum og rene områder er defineret i GMP ‘ erne som havende følgende egenskaber.

der er tre ting, der holder et renrum “ren”:

1. de indre overflader af det rene rum og udstyret i dem;
2. kontrol og kvalitet af luft gennem det rene rum;
3. den måde, hvorpå det rene rum betjenes (dvs.antallet af ansatte).

hvert af de tre punkter ovenfor er lige så vigtige. Lad os se nærmere på dem:

den indre overflade

for GMP-overholdelse og for at opnå renhedsspecifikationen skal alle overflader i et renrum være “glatte og uigennemtrængelige”, og:

• ikke generere deres egen forurening, dvs.ikke skabe støv eller skræl, flage, korrodere eller give et sted for mikroorganismer at formere sig
• er nemme at rengøre, dvs. alle overflader er let tilgængelige, der bør ikke være nogen afsatser eller fordybninger
• er stive og robuste og vil ikke krølle, knække, knuse eller bukke let.

der er en bred vifte af egnede materialevalg, lige fra den dyrere dagard-paneler, som vist på billedet nedenfor, med skydedøre (anbefales ikke som nævnt tidligere), eller den bedste og mest æstetisk tiltalende mulighed er glas, dvs.som i slutningen af korridoren. Blandt de billigste muligheder, kan være gips-bord med en to pot Epoksi belægning, og der er en række andre muligheder.

renrumsluftstrøm

rene værelser har brug for meget luft og normalt ved en kontrolleret temperatur og fugtighed. Det betyder, at Renrumsenhederne (AHU) i de fleste faciliteter forbruger over 60% af al strøm på stedet. Som en generel tommelfingerregel, jo renere renrummet skal være, jo mere luft skal det bruge. For at reducere omkostningerne ved at ændre omgivelsestemperaturen eller fugtigheden er AHU eller systemer designet til at recirkulere (hvis produktegenskaber tillader det) omkring 80% luft gennem rummet, fjerne partikelforurening, som den genereres, og samtidig holde temperaturen og fugtigheden stabil.

partikler (forurening) i luften har tendens til enten at flyde rundt. De fleste luftbårne partikler vil langsomt sætte sig, med bundfældningshastigheden afhængig af deres størrelse.

et veldesignet luftbehandlingssystem skal levere både “frisk” og “recirkuleret” filtreret ren luft ind i renrummet på en sådan måde og med en hastighed, så det skyller partiklerne ud af rummet. Afhængigt af arten af operationerne recirkuleres luften, der tages ud af rummet, normalt gennem luftbehandlingssystemet, hvor filtre fjerner partiklerne. Høje niveauer af fugt, skadelige dampe eller gasser fra processer, råmaterialer eller produkter kan ikke recirkuleres tilbage i rummet, så luften i disse renrum er ofte udtømt til atmosfæren, og derefter indføres 100% frisk luft i anlægget.

rum oplever lejlighedsvis høje niveauer af luftbårne partikler under rutinemæssig drift, såsom i et prøveudtagningsrum eller apotek. I disse tilfælde skal rummet rengøres hurtigt mellem operationer for at forhindre krydskontaminering.

mængden af luft, der indføres i et renrum, styres tæt, og det samme er mængden af luft, der fjernes. De fleste renrum drives ved et højere tryk til atmosfæren, hvilket opnås ved at hive et højere tilførselsvolumen luft ind i renrummet end tilførslen af luft, der fjernes fra rummet. Det højere tryk får derefter luft til at lække ud under døren eller gennem de små revner eller huller, der uundgåeligt er i ethvert renrum.

som en tommelfingerregel fungerer det rum, du har brug for at være det reneste, inden for et anlæg ved det højeste eller det laveste tryk.

et godt luftbehandlingssystem sørger for, at luften holdes i bevægelse i hele renrummet. Nøglen til godt renrumsdesign er det passende sted, hvor luften bringes ind (forsyning) og tages ud (udstødning).

tilluft og udsugningsluft (retur) luft

placeringen af tilførsels-og udsugningsluftgitre (retur) bør have højeste prioritet, når renrummet skal udlægges. Tilførslen (fra loftet) og returluftgitterne (på et lavt niveau) skal være på de modsatte sider af renrummet for at lette en “plug” strømningseffekt. Skal beskyttes mod et produkt med høj styrke, skal strømmen være væk fra operatøren.

til steril eller aseptisk proces, der har brug for klasse A-luft, efterligner luftstrømmen typisk en stikstrøm fra top til bund og er ensrettet eller “laminær”. Man bør nøje overveje at sikre, at den “første luft” aldrig bliver forurenet, før den kommer i kontakt med produktet.

betjening af et rent rum

den mest effektive måde at opretholde luftkvaliteten i et renrum på er at betjene og vedligeholde det korrekt.

dette indebærer:

• minimering af mængden af potentiel forurening, der slipper ud af din produktion
• streng kontrol af adgangen til renrummet til kun uddannet personale og begrænsning af antallet, da selv uddannede operatører er den mest betydningsfulde kilde til renrumskontaminering
• regelmæssig rengøring af dit anlæg til strengt kontrollerede procedurer
• regelmæssig vedligeholdelse af anlægget og udstyret
• regelmæssig overvågning af luftfiltre og luftstrømme og hyppig recertificering af renrummet.

nogle rene rum jargon

nogle grundlæggende renrum jargon, akronymer og tekniske aspekter til næste samtale med dine farmaceutiske ingeniør kolleger er angivet nedenfor.

luftændringshastighed

dette refererer til antallet af gange luften skiftes i et renrum. Det beregnes simpelthen ved at tage det samlede volumen luft indført i renrummet over en time og dividere det med rummets rumfang. Det udtrykkes som luftændringer i timen (ACH), og for renrum er dette normalt mellem 20 og 40 luftændringer i timen.

Micron

en micron (eller mikrometer) er en milliontedel af en meter. Et menneskehår er omkring 100 mikron tykt. Partikler mindre end 50 mikron kan ikke ses med det blotte øje. Bakterier måler 1 eller 2 mikron.

HEPA-filtre

HEPA står for højeffektiv partikelformet luft. HEPA-filtre er et af de vigtigste elementer i et renrum. De består af et stort, kasseformet filter, der fjerner luftbårne partikler af specifikke størrelser meget effektivt. De skal også overvåges og testes regelmæssigt for at sikre, at de stadig er integrerede.

HEPA-filtre består af en måtte af tilfældigt arrangerede fibre, som typisk består af glasfiber med diametre mellem 0,5 og 2,0 mikron. Nøglefaktorer, der påvirker funktionen, er fiberdiameter, filtertykkelse og filterhastighed.

test af dispergeret oliepartikel / Integritetstest

test af dispergeret oliepartikel eller integritetstest er en testprocedure for at sikre, at et HEPA-filter opfylder dets effektivitetsspecifikation og sidder korrekt og forsegles i sin ramme.

Airlock

en airlock er et rum, hvor personale, materialer eller udstyr overføres til eller ud af et renere miljø. Det kan være på størrelse med et lille “skab” eller et stort rum, hvor personale skifter ind og ud af renrumstøj, eller hvor en gaffeltruck kan komme ind.

renrumsklassificering – ISO-klasse

dette refererer til niveauet for renrumspartikelrensning baseret på et antal luftbårne partikler af en bestemt størrelse pr.kubikmeter. ISO 8 er startniveauet for renrum. Et sterilt renrum til den farmaceutiske industri bliver nødt til at opnå ISO 5. Klasser bedre end ISO 5, Det vil sige ISO 4 er generelt kun påkrævet for elektronikindustrien.

renrumsklassificering – bilag 1 eller ISO?

kvaliteter A til D henviser kun til renrumsrenhed for sterile produkter, disse kvaliteter kan relateres til ISO-klasserne, men de er ikke de samme.

klassificeringen af 100, 10.000 og 100.000 henviser normalt til de tilbagetrukne FED-STD-209 e luftbårne Partikelrensningsklasser i renrum og rene områder, som blev annulleret den 29.November 2001 af US General Services Administration (GSA).

dette blev afløst af International standard ISO 14644, renrum og kontrollerede miljøer-Del 1: Klassificering af luftrenhed og Del 2: specifikationer for test og overvågning for at bevise fortsat overholdelse af ISO 14644-1.

værelsesgenoprettelsesgrad

den tid, det tager fra en forureningshændelse til rummet, der genvinder sit designede renhedsniveau i henhold til GMP-kravene.

partikelantal

en test, der prøver et fast volumen luft og fanger, filtrerer og tæller luftbårne partikler efter deres størrelse. Dette udføres, når renrummet er “i ro” eller “i drift”. Til farmaceutiske operationer udføres både luftbårne levedygtige (levende) og ikke-levedygtige (ikke levende) partikelantal. Dette udføres som en del af certificeringen af et renrum og under regelmæssig miljøovervågning.

Renrumscertificering

Renrumscertificering er en række tests, der udføres for at vise, at et renrum fungerer til den krævede klasse eller karakter, og du har et certifikat udstedt af en kompetent tester.

mere clean room jargon

hvis du gerne vil vide mere, kan du følge nedenstående links.

et rent værelse forklaret i enkle vendinger, 15 ting, du aldrig bør se i et rent rum, 12 dødbringende rene rumssynder, hvad koster dit rene værelse dig, optimerer dit rene værelse, får kvalitetssikring køb ind, nu ved du det hele, tag renrumsundersøgelsen.

Eudraleks Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209E: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

hvem bilag 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

hvem bilag 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

hvem bilag 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

siden sidst opdateret juli 16, 2019