et nyt tilfælde af komplet primær cerebellar agenese: kliniske og billeddannende fund hos en levende patient

Sir,

vi læser med stor interesse de artikler, der tidligere blev offentliggjort i Brain af Glickstein (1994) og Boyd (2010), der beskriver det kliniske bevis og gennemgang af cerebellar agenese. Her rapporterer vi et nyt tilfælde af en levende patient, som vi mener er en anden patient med cerebellar agenese. Cerebellar agenese er en ekstremt sjælden tilstand, der indebærer fuldstændig fravær af cerebellum. Patogenesen og molekylær basis for denne sygdom forbliver ukendt. Der er meget få rapporterede tilfælde af komplet cerebellar agenese, hvilket gør det udfordrende og kontroversielt at forstå graden af cerebellumudvikling, der er nødvendig for at undgå underskud i motoriske og ikke-motoriske funktioner. Yderligere, en detaljeret beskrivelse af neurologiske fund hos en levende voksen med cerebellar agenese er næsten ikke-eksisterende; de fleste tilfælde rapporteres baseret på obduktionsrapporter. Patienten præsenterer med mild mental svækkelse og mellemstore motoriske underskud. CT-og MR-scanninger afslørede ingen rester af cerebellarvæv, hvilket verificerede fuldstændig fravær af cerebellum. En omfattende litteraturgennemgang afslører nye implikationer for differentiel diagnose. Vi konkluderer, at primær cerebellar agenese faktisk er den samme diagnose som Chiari-misdannelse IV.

en 24-årig kvindelig patient blev indlagt på hospitalet og klagede over svimmelhed og manglende evne til at gå støt i mere end 20 år og kvalme og opkast i Kur 1 måned. Hun er gift med en datter, og hendes graviditet og fødsel blev beskrevet som begivenhedsløs. Hendes forældre havde ingen historie med neurologiske lidelser. Hendes fire søstre og en bror beskrives som neurologisk normale. Ifølge hendes mor var hun 4 år gammel, før hun kunne stå uden hjælp, og begyndte ikke at gå uden hjælp før hun var 7 år med en vedvarende ustabil gang. Hun løb aldrig eller sprang. Hendes tale var ikke forståelig før 6 år, og hun gik ikke ind i skolen. En neurologisk undersøgelse afslørede, at hun kunne samarbejde og orientere sig fuldt ud. En verbal analysetest afslørede, at hendes ordforståelse og udtryk forblev intakt, og hun havde intet tegn på afasi, men milde til moderate tegn på cerebellar dysartri. Patienten har mild stemmetremor med sløret udtale, og hendes stemmekvalitet er lidt hård. Cerebellar ataksi inklusive Rombergs tegn, og der er tegn på svækkelse af hæl-knæ-skinneben. Patienten oplevede mild til moderat dysmetri ved at nå næsen, når den blev administreret finger-til-næse-testen. Pronation-supination vekslende bevægelser var lidt uregelmæssig og bremset. Mens hun er i stand til at gå ustabilt uden støtte, er hendes gangart moderat ustabil. Patienten har tegn på tandemgang og moderat reduceret ganghastighed. Der er ingen fokal parese, men muskeltonen øges mildt. Evaluering af det sensoriske system viste ingen abnormiteter, ingen deformiteter af fingre og tæer blev observeret, og hendes komplette blodtal og urinalyse var normale.

patienten har lav posterior fossa-densitet og intet cerebellært væv efter CT-analyse (Fig. 1A). Ingen genkendelige cerebellare strukturer er til stede, og den bageste fossa blev fyldt af CSF, når den blev analyseret af kranial MR (Fig. 1B-D). Mesencephalon, pons og medulla oblongata var til stede. Mesencephalon havde et normalt aspekt, og akvædukten af Sylvian syntes patent. Pons var hypoplastisk på grund af volumenreduktion af pontinfremtrædelsen. Medulla oblongata blev svækket, og der blev ikke påvist nogen herniation i baghjernen. En membranøs struktur til stede på begge laterale sider af pons dannede en stor cyste, som besatte det meste af den normale størrelse posterior fossa. Tentorial fastgørelse og lige sinus var normale, ligesom mønsteret af kortikal gyri, corpus callosum, cerebral peduncle og Akvædukt. Formen og de relative proportioner af den tredje ventrikel og den laterale ventrikel blev bevaret uden hydrocephalus. Ud over CT-og MR-fund viste magnetisk resonansangiografi også vaskulære egenskaber hos denne patient i overensstemmelse med komplet cerebellar agenese. Den bageste inferior cerebellararterie, den forreste inferior cerebellararterie og den overlegne cerebellararterie var fraværende bilateralt, hvilket indikerer en avaskulær posterior fossa. Den basale arterie, den bageste cerebrale arterie og deres grene var normale (Fig. 2). Fuldstændig mangel på de efferente og afferente lemmer i lillehjernen blev diagnosticeret ved diffusionsspændingsafbildningsanalyse (Fig. 3). Med disse fund blev patienten diagnosticeret med komplet primær cerebellar agenese.

en lumbalpunktur og CSF-test afslørede, at patientens CSF-tryk var 210 mm H2O, og hendes CSF-kemi var normal. Patienten oplevede signifikant lindring af symptomer med dehydreringsterapi og ikke-kirurgisk behandling. Patienten opretholdt konsekvent symptomhåndtering og lindring af symptomer ved hendes 4-årige opfølgning.

forskning i cerebellar funktion udvikler sig hurtigt, hvilket medfører mange yderligere spørgsmål vedrørende cerebellumets rolle og nødvendighed (Manto, 2008). Er normal cerebellar funktion mulig i tilfælde af total eller subtotal cerebellumskade? Hvis en del af lillehjernen er beskadiget, kan en anden del overtage? Muligheden for at studere tilfælde af fuldstændig primær cerebellumgenese, især hos en levende voksen, vil give nogle svar på disse spørgsmål. Primær cerebellumgenese, en sjælden tilstand præget af fravær af cerebellum, blev først beskrevet af Combettes (1831). Kun otte levende tilfælde er blevet rapporteret forud for denne undersøgelse (Yoshida og Nakamura, 1982; Sener og Jinkins, 1993; Sener, 1995; Van Hoof og Vilmink, 1996; Velioglu et al., 1998; Denis et al., 2002; Timmann et al., 2003). Den kliniske præsentation af primær cerebellumgenese varierer fra grader af cerebellar dysfunktion og udviklingsforsinkelse i en tidlig alder. Ofte diagnosticeres primær cerebellumgenese som Chiari-misdannelse type IV, en tilstand defineret af et ufuldstændigt eller underudviklet cerebellum (Sener og Jinkins, 1993). Primær cerebellum agenese er forbundet med alvorlige udviklingsanomier, hvilket resulterer i en høj dødelighed; få rapporter om emnet er blevet offentliggjort. Den 24-årige kvinde, vi rapporterer, med mild mental retardation og cerebellar ataksi, blev diagnosticeret med komplet primær cerebellar agenese baseret på CT-og MR-scanninger. Denne patient præsenterer med komplet cerebellumgenese med en fuldstændig mangel på de efferente og afferente lemmer i lillehjernen, en relativt normal størrelse posterior fossa, en normal hjerne og rygsøjle uden syringomyelia eller encephalocele. Denne sag er det niende rapporterede tilfælde af denne diagnose.

cerebellum er en kompleks region af den menneskelige hjerne, der primært er ansvarlig for motoriske, men også ikke-motoriske funktioner. Efter fødslen fortsætter lillehjernen med at udvikle sig i mange måneder, hvilket gør den sårbar over for udviklingsforstyrrelser (Alkan, 2009). Detaljer om cerebellar udvikling kan give ledetråde til, om cerebellarrester bidrager til normal funktion, selv efter agenese. Cerebellum stammer fra det kaudale-mest segment af mellemhjernen og det rostral-mest segment af baghjernen og medulla fra det kaudale segment af baghjernen. Mesencephalon adskiller sig fra mellemhjernen og pons fra det rostrale segment af baghjernen. Cerebellar agenese ledsaget af reduktion i hjernestammestørrelse er sandsynligvis en konsekvens af alvorligt tab af cerebellar stråling (Barkovich et al., 2007; Alkan, 2009). Vermis og flocculonodular lobe er de ældste dele under udviklingen af cerebellum, derfor er almindeligt observerede cerebellare rester normalt flocculus, anterior firkantet lobe eller vermis, hvilket muligvis giver en vis resterende cerebellar funktion hos patienter med subtotal cerebellar agenese (Sener og Jinkins, 1993).

de fleste personer med komplet primær cerebellar agenese er spædbørn eller børn med alvorlig mental svækkelse, epilepsi, hydrocephaly og andre grove læsioner i CNS. I endnu mere sjældne tilfælde er voksne blevet opdaget med tilsyneladende komplet primær cerebellar agenese, men detaljerede neurologiske beskrivelser af disse fund hos en levende voksen mangler. Komplet primær cerebellar agenesediagnose forekommer normalt ved obduktion. Cerebellar mangel opstår meget tidligt i embryogenese, og den udviklingsmæssige plasticitet og funktionelle kompensation med det resterende hjernevæv er bemærkelsesværdig. I vores tilfælde resulterer fuldstændig fravær af lillehjernen kun i mild til moderat motorisk mangel, selvom dysartri og ataksi var klart til stede, var mindre end forventet i fuldstændigt fravær af lillehjernen. Dette overraskende fænomen understøtter begrebet ekstracerebellar motorsystem plasticitet, især cerebellum tab, der forekommer tidligt i livet. I denne serie på ni levende tilfælde (tabel 1) var tre patienter mænd, seks kvinder. En patient blev bemærket af sammenfald, mens andre ikke havde nogen familiehistorie med genetiske lidelser, og deres søskende blev rapporteret som neurologisk normale. Alle patienter var relateret til utilsigtet graviditet og fødsel, og blodtælling, Kemi og serologisk test var normale. Kun en patient (Sener og Jinkins, 1993) var helt normal i neurologiske undersøgelser (tre mentale udvikling normal). De andre otte patienter viste alle cerebellare symptomer fra motorisk, sprog til mental udvikling. En patients diagnose af komplet agenese af cerebellum blev vidnet ved operation for at åbne den bageste fossa. Hos de ni levende patienter var otte patienter, der havde fuldstændig eller næsten komplet cerebellar agenese, karakteriseret ved motorisk dysfunktion og nedsat udvikling. Vi konkluderer, at cerebellum er nødvendigt for normal motorisk, sprogfunktionel og mental udvikling, selv i nærvær af det funktionelle kompensationsfænomen. Fremtidige undersøgelser ved hjælp af funktionel MR kan hjælpe med at besvare, om der forbliver en vis funktionel aktivitet i de små cerebellare rester i subtotal cerebellar agenese eller i hjernebarken i komplet cerebellar agenese. Fra familiehistorien i denne serie kan vi også udlede, at primær cerebellumgenese ikke er en arvelig sygdom, og sandsynligvis er det en heterogen tilstand. Denne sygdom er ikke kandidat til operation, og heteropati behandling ville give et godt resultat.

embryologisk udvikler den humane cerebellum som en cellulær proliferation fra rhombencephalons dorsale region. Grove cerebellære anomalier kan være forbundet med mange misdannelser i den bageste fossa, herunder det kortikale lag, vaskulær, stigende og faldende fasciculus af telencephalon med cerebellum osv. De vaskulære ændringer induceret af cerebellum misdannelser er ikke godt karakteriseret, og få data er tilgængelige, der adresserer effekten af komplet primær cerebellum agenese på det vaskulære system. Pascual-Castroviejo (1978) rapporterede sin undersøgelse af arterielle ændringer i forskellige typer cerebellare defekter og fandt, at den bageste inferior cerebellararterie var hypoplastisk eller aplastisk i et stort antal tilfælde. I tilfælde af ekstremt alvorlig cerebellar misdannelse med næsten fuldstændig agenese af vermis og halvkugler er cirkulationen ret dårlig, og de bageste fossa arterier er meget tynde. I dette tilfælde finder vi, at alle de bageste cirkulations blodkar, inklusive den bilaterale posterior inferior cerebellar arterie, anterior inferior cerebellar arterie og overlegen cerebellar arterie, er fuldstændigt hoppet af. Konklusionen om, at sværhedsgraden af den bageste Fossas vaskulære ændringer er direkte relateret til graden af cerebellar hypoplasi, kan være rimelig. I det mindste viser vores sag denne kendsgerning.

de overlegne, midterste og underordnede cerebellare peduncles er de vigtigste hvide sager, der kan identificeres, der forbinder hjernestammen med lillehjernen ved 1,5 T magnetfeltstyrke. Den overlegne cerebellare peduncle, der stammer fra dentatkernen, er den vigtigste vej, der forbinder cerebellum med thalamus. Den midterste cerebellare peduncle er en del af den pontocerebellære kanal, mens den underordnede cerebellare peduncle, der har afferente og efferente forbindelser relateret til lillehjernen, stammer fra den kaudale medulla oblongata, krydser pons og sender grene ind i hjernebarken. Til dato er der ingen offentliggjorte rapporter, hvor forfatterne beskriver diffusionsspændingsafbildningsresultater i primær cerebellumgenese. Upublicerede data fra vores egne forskningsprojekter viser en unormal, ingen afferente eller efferente fibre, der forbinder pontinkernerne med lillehjernen. Pons-hypoplasien, der manifesterer sig som volumenreduktion af pontin-prominensen i MR, tilskrives mangel på disse fibre. Men er orienterings-og decussationsfibrene bevaret i subtotal cerebellum agenese? De cortico-pontine fibre, der rager ud til pontinkerner, faldt ned gennem cerebral peduncle, hvilket resulterede i den normale form af cerebral peduncle.

medfødte tilstande, der påvirker lillehjernen, er ikke ualmindelige, de mest almindelige former er misdannelse af Dandy-rullator og Chiari-misdannelse. Derfor inkluderer den differentielle diagnose af primær cerebellumgenese disse to misdannelser. Dandy-rullator diagnosticeres let på basis af den klassiske triade: (i) fuldstændig eller delvis agenese af vermis; (ii) cystisk udvidelse af den fjerde ventrikel; og (iii) forstørret posterior fossa med opadgående forskydning af de tværgående bihuler, tentorium og torcula. Det kan også ledsages af andre udviklingsanomalier, såsom callosal agenese, men hjernestammen er normal. Chiari-misdannelse, opdelt i fire typer, er en almindelig misdannelse i hjernen, hvor lillehjernen stikker ud i rygmarvskanalen og forårsager mange symptomer, mest på grund af hindring af CSF-udstrømning. Type i, typisk vanskelig at diagnosticere og ikke tilsyneladende ofte indtil voksen alder, henviser til forlængelse af cerebellar mandler, der tvinger fremspring gennem bunden af kraniet. Type II omfatter herniation af cerebellar vermis, hjernestamme og fjerde ventrikel gennem foramen magnum, der er forbundet med myelomeningocele og flere hjerneanomalier. Hydrocephalus og syringomyelia er almindelige, og den bageste fossa er ofte lille. Type III, den mest alvorlige form for baghjerneherniation, dækker tilfælde med herniation af cerebellum og hjernestamme i posterior encephalocele. Type IV er en ekstremt sjælden tilstand med få patienter rapporteret i litteraturen. Det er kendetegnet ved tab af cerebellar udvikling, hypoplasi og reduceret cerebellumstørrelse. Det kan forekomme som en sjælden autosomal recessiv sygdom., 1985; Mathias et al., 1989). I betragtning af de tidligere beskrivelser af anatomiske ændringer relateret til Chiari misdannelse IV, er det vores mening og konklusion, at det faktisk repræsenterer primær cerebellar agenese.