November 2013 markerede starten på Sonia Dolingers kamp med svær træthed, hovedpine og enorm sinus smerte. “Jeg følte, at jeg havde mononukleose,” siger hun. “Jeg sov i timevis, og da jeg vågnede, følte jeg, at jeg havde brug for at sove mere.”
Dolinger, dengang 39, havde tilmeldt sig et kandidatuddannelsesprogram ved University of Maryland med det formål at pleje patienter med kræft. Hun var en mor tre-den yngste bare 5 år gammel-og havde været en fuldtids omsorgsperson til sin mor, der netop var død af kræft i æggestokkene. “Jeg forsøgte at tilskrive træthed til sorg eller stress, men kræft var altid i baghovedet,” siger hun.
hun besøgte sin primærlæge, der opdagede hævede lymfeknuder nær Dolingers øre. Blodprøver afslørede et højt antal hvide blodlegemer. Desperat efter at komme til bunden af hendes symptomer, bad Dolinger en øre -, næse-og halsspecialist om at fjerne og teste en af knudepunkterne. Diagnose: kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL), en kræft i lymfocytterne eller B-celler, der begynder i knoglemarven og migrerer til blodet og undertiden til lymfeknuder.
CLL rammer mere end 20.000 mennesker i USA hvert år, ifølge American Cancer Society, og påvirker flere mænd end kvinder. Nogle undersøgelser antyder, at mennesker, der blev udsat for Agent Orange, et giftigt herbicid, der blev brugt i Vietnamkrigen, har en større risiko for at udvikle CLL. Andre peger på genetiske risikofaktorer: Mennesker, der har en førstegrads slægtning med CLL, er to til fire gange mere tilbøjelige til at udvikle sygdommen. Men for de fleste mennesker med CLL, inklusive Dolinger, sygdommen stammer fra at blive behandlet en dårlig hånd.
i CLL opbygges leukæmiceller langsomt i knoglemarven og trænger til sidst ud normale hvide celler, røde blodlegemer og blodplader. Fordi kendetegnende for CLL er unormalt blodarbejde, opdager de fleste patienter, at de har sygdommen næsten ved et uheld under en rutinemæssig kontrol. “Den analogi, jeg bruger med mine patienter, er, at leukæmiceller er som ukrudt, der vokser i din have. Hvis det er fyldt med ukrudt, kan de gode ting ikke vokse igennem,” siger Dr. David L. Porter, Jodi Fisher, Professor i leukæmi pleje ekspertise ved Perelman School of Medicine og direktør for celleterapi og transplantation ved Penn Medicine i Philadelphia.
historisk set betragtede læger CLL som en uhelbredelig sygdom med begrænsede behandlingsmuligheder, hvoraf ingen var helbredende. Patienterne reagerede enten på den indledende behandling, nogle gange i mange år, før de i sidste ende kom tilbage, eller deres sygdom forværredes inden for seks måneder efter den indledende behandling (refraktær CLL). Nu har læger flere værktøjer end nogensinde i deres arsenal til at bekæmpe CLL, herunder mere end et halvt dusin kemoterapifrie regimer.
“behandlingslandskabet for CLL har ændret sig dramatisk i løbet af det sidste årti, både for mennesker med recidiverende sygdom såvel som mennesker, der får frontlinjebehandling,” siger Dr. Nitin Jain, lektor ved Institut for leukæmi ved MD Anderson Cancer Center i Houston. “Med udviklingen af målrettede terapier, herunder single-agent og kombinationsregimer, opnår patienter mere holdbare remissioner og bedre livskvalitet.”
forskere forstår stadig ikke fuldt ud, hvad der udløser CLL, eller hvordan man definitivt forhindrer det i at udvikle sig. De ved ikke, hvorfor CLL ofte vender tilbage efter behandling, eller hvorfor nogle patienter slet ikke reagerer. Mange mennesker oplever tilbagevendende sygdom i årevis og kræver flere behandlingskurser. Heldigvis, med nye behandlingsmuligheder og kombinationsterapier, CLL skifter i stigende grad fra en uhelbredelig kronisk sygdom til en gang-og-være-gjort kræft.
behandling ODYSSEY
når patienter som Dolinger får en CLL-diagnose, føler de ofte, at deres fremtid bliver slettet. “At høre ordene” uhelbredelig sygdom ” var som at få et spark i tarmen,” siger Dolinger.
efter at have skuret internettet efter svar lærte Dolinger om en potentielt helbredende behandling kaldet Imbruvica (Ibrutinib). “Jeg kan huske, at jeg læste om en patient, der tog Imbruvica, mens han var på hospice. Inden for få uger havde han sit liv tilbage, ” siger Dolinger. “Det gav mig håb.”
hun sluttede sig til en online supportgruppe, hvor veteranpatienter med CLL alle sagde det samme: se en CLL-specialist. Inden for to måneder Sad Dolinger foran Dr. Bruce Cheson, vicechef for afdelingen for hæmatologi/onkologi ved Lombardi Comprehensive Cancer Center. Cheson har behandlet patienter med CLL i årtier, men under Dolingers første besøg hos ham fortalte han hende, at det bedste kursus var at gøre ingenting. Han ordinerede Adderall, en medicin mod opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse, for at lindre hendes træthed og sætte hende på en check-in tidsplan for at overvåge hendes blodniveauer.
i modsætning til solide tumorer — for eksempel bryst, prostata og lunge — hvor fokus er tidlig påvisning og øjeblikkelig behandling, er den første linje tilgang til CLL undertiden at se og vente. Fra 1980 ‘erne og 1990’ erne rapporterede flere undersøgelser ingen overlevelsesfordele ved behandling af CLL ved diagnose. “Hvis vi hopper i behandling for hurtigt, risikerer vi at udsætte patienter for toksiciteter uden nogen fordel,” siger Dr. Tanya Siddiki, en hæmatolog-onkolog ved City of Hope i Duarte, Californien.
læger baserer beslutningen om at behandle på bevis for sygdomsprogression i henhold til retningslinjer fastlagt af Det Internationale værksted om kronisk lymfocytisk leukæmi. Faktorer inkluderer ting som forstørrede lymfeknuder, milt eller lever; nedsat blod-og blodpladetælling; tegn på autoimmun hæmolytisk anæmi; og svækkende, flu-lignende symptomer. Når
det er tid til behandling, læger har en masse medicin muligheder, såsom:
- kemoterapi, såsom Fludara (fludarabin), Bendeka (bendamustin) og Cytoksan (cyclophosphamid).
- målrettede terapier — kinasehæmmere til at blokere vækstveje for kræftceller, såsom Imbruvica og idelalisib (idelalisib) og BCL-2-proteiner til regulering af cellevækst og celledød, såsom Venetoklaks (Venetoklaks).
- monoklonale antistoffer, der binder sig til et specifikt protein (CD20) på overfladen af B-celler, der bidrager til sygdommen og dræber cellerne, f.eks.
da 71-årige Terry Evans fik en diagnose af CLL i 2000, var de mest effektive behandlingsmuligheder kemoimmunoterapi (en tre-lægemiddel cocktail af Fludara, Cytoksan og Rituksan, mere almindeligt kendt som FCR) og en knoglemarvstransplantation. En computerteknologileder for byen Long Beach, Californien, Evans sejlede forbi i årevis med næsten ingen symptomer.
“jeg antog, at jeg var en del af de heldige 20% til 30% af patienterne, der ikke har brug for behandling,” siger han. Evans trak sig tilbage i 2005. I 2007 blev antallet af hvide blodlegemer fordoblet inden for en måned. Det fordobles igen den følgende måned. Han begyndte at opleve nattesved, træthed og muskelsvaghed og tabte vægt. “Jeg var så svag, at jeg måtte sætte mig ned efter et brusebad bare for at tørre af,” siger han.
det var da han besluttede at se en specialist. Det viser sig, at Evans havde udviklet autoimmun hæmolytisk anæmi, en komplikation af CLL, hvor immunsystemet angriber sine egne røde blodlegemer. “Lægen kiggede på mit blod under mikroskopet og indrømmede mig på hospitalet,” siger Evans. “Hvis jeg ikke var kommet ind, sagde lægen, ville jeg have været død inden for 48 timer.”
da hans autoimmune tilstand var under kontrol, sluttede Evans sig til et klinisk forsøg med tre lægemidler, der undersøgte en BCL – 2-hæmmer kaldet navitoclaks (tidligere ABT-263), Bendeka og Rituksan. Hans blodniveauer vendte alle tilbage til det normale under behandlingen, men regimen ødelagde hans lever, hvilket tvang ham til at droppe ud af retssagen.
to år senere tilmeldte han sig et andet forsøg, der sammenlignede Imbruvica med Arcerra. Han deltog i begge grupper af retssagen og kom derefter tilbage igen. I maj 2017 sluttede Evans sig til en tredje retssag, hvor han blev på Imbruvica og tilføjede Venclekta. “Inden for en måned på det kombinerede regime var mit blodtal det laveste, de havde været i otte år,” siger Evans. “Min læge lavede en test for minimal restsygdom (MRD), der testede en ud af 100.000 celler og kunne ikke finde nogen CLL i min krop.”
denne form for behandling merry-go-round er normen for patienter med CLL, men bevis for MRD blandt behandlede patienter bliver også mere og mere almindeligt. Da Dolinger dyppede tæerne i behandlingspuljen i November 2016, faldt kemoterapiregimer for CLL ud af favør, og nye agenter som Evans’ seneste lægemiddelcocktail blev standardterapi. Flere undersøgelser rapporterede, at disse stoffer gav bedre resultater med færre toksicitetsproblemer.
lancering af et målrettet angreb
der er tegn på, at målrettet terapi, såsom Imbruvica, kan reducere infektionsraten over tid og kan hjælpe med at rekonstituere patienters immunsystem. Eksperter som Dr. John Allan, adjunkt i medicin i afdelingen for Hæmatologi og Medicinsk Onkologi, hævder, at Imbruvica, i særdeleshed, er så effektiv til at ændre CLL ‘ s naturlige historie, at behandlede patienter kan nærme sig den forventede levetid for den generelle befolkning.
i juli viste et forsøg, der omfattede mere end 500 patienter med nydiagnosticeret CLL, at kombinationen af Imbruvica og Rituksan stoppede progressionen af leukæmi hos 89,4% af deltagerne ca.tre år senere sammenlignet med 72.9% af dem, der modtog den traditionelle kemoterapikombination — FCR. Derudover blev 98,8% af de mennesker, der modtog kombinationen, sammenlignet med tre år med 91,5% af dem, der modtog traditionel behandling.
i øjeblikket undersøger forskere en kombinationsterapi, der parrer Imbruvica med Venclekta, det samme regime Evans har taget. I en ny England Journal of Medicine-undersøgelse fra 2019 rapporterede forskere, at efter 12 cyklusser af de kombinerede lægemidler havde 88% af deltagerne ingen tegn på kræft, og 61% havde remission med uopdagelig MRD. Forskere tester også, om en tre — lægemiddelbehandling — Imbruvica, Venclekta og Gasyva-kan forbedre svarene yderligere.
“ulempen er, at mange af disse muligheder er livslange terapier, og hver mulighed introducerer et vist niveau af toksicitet,” siger Porter. “Derfor er’ se og vent ‘ den foretrukne førstelinjestrategi.”Fordi der er to typer CLL — hurtigt voksende og langsomt voksende — er det vigtigt at se nøje. Begge typer patienter ser ens ud i klinikken, men har forskellige blod -, genetiske og proteinmarkører.
disse markører hjælper læger med at identificere ikke kun hvilke patienter der er mest tilbøjelige til at udvikle sig, men også hvilken form for terapi der kan fungere bedst. “Nogle af disse risikofunktioner ændrer sig over tid og som reaktion på forskellige agenter,” siger Siddiki. “Så før en patient starter behandling, skifter medicin eller går på en ny behandling, bør de få prognostiske markører kontrolleret igen.”
når ventetiden er forbi, afhænger den bedste indledende behandling af patientens alder, medicinske problemer, årsag til behandling og personlige præferencer. Nogle patienter foretrækker et oralt lægemiddel frem for infusioner, andre ønsker at undgå livslang terapi, og andre har en lav tolerance for bivirkninger. “Så vi kan vælge og vælge og skræddersy behandlinger givet disse forskellige muligheder,” siger Allan.
da Dolingers tid ankom, arbejdede hun på fuld tid som senior kampagnechef for leukæmi & Lymfom Society. Hun begyndte at undersøge kliniske forsøg og, med sin læges vejledning, indskrevet i et tre-lægemiddelforsøg ved Ohio State University, der undersøgte Gasyva, Imbruvica og Venclekta. “Det var et af de første kliniske forsøg med et endeligt stoppunkt: 16 måneder,” siger Dolinger. “Jeg fortalte børnene, at jeg skulle få behandling i en anden tilstand, og jeg ville komme tilbage og blive bedre — og det var det, jeg virkelig troede.”
men hendes strejftog ind i behandlingsrummet var rystende. Som de fleste patienter havde Dolinger en infusionsreaktion efter sin første dosis Gasyva. Da kræftceller dør af i hobetal, oplever patienter ofte kvalme, flu-lignende symptomer og tæthed i brystet. Natten til hendes første behandling, dolinger vågnede op på sit hotelværelse gennemblødt af sved, feberagtig og ondt overalt. “Jeg gik direkte til ER,” siger hun. “Jeg havde betydelig leverskade fra behandlingen, så de holdt mig til observation. Så blev jeg septisk, og en af mine lunger kollapsede.”
Dolinger kom sig efter reaktionen, opdagede, at hendes antal hvide blodlegemer var faldet til det normale interval og fortsatte forsøget. Seks måneder efter hendes første behandling viste en knoglemarvsbiopsi ingen tegn på sygdom i hendes system — 90% af hendes celler havde været CLL-positive i starten af forsøget. Hun afsluttede den 16-måneders retssag. Hun opretholdt sin MRD-negative status efter forsøget, men oplevede alvorlige bivirkninger lige fra infektioner til binyreinsufficiens, der varede et helt år. “Jeg er lige begyndt at føle mig normal igen,” siger hun.
et stort spørgsmålstegn
hver patient med CLL har en anden sygdomsbane. Nogle patienter ser og venter i årtier. Andre modtager en indledende behandling med kemoterapi eller en målrettet behandling og går i remission på ubestemt tid. Men det typiske CLL-kursus involverer perioder med sygdomsfri remission blandet med behandling.
uanset hvilke camp-patienter der falder ind, mangler data om langsigtede resultater. “Nogle af disse nye agenter som Imbruvica har kun eksisteret siden 2010, så vi ved ikke, hvad virkningerne af langvarig, kontinuerlig behandling er,” siger Allan. “Plus, mange af disse terapier bruges på ubestemt tid, så længe de er effektive. Til en pris på mere end $100.000 hvert år er det enormt dyrt.”
selv når behandlingen fungerer, kommer patienter ofte tilbage. Når det sker, kan kimær antigenreceptor (CAR)-T-celleterapi være en mulighed. Med denne terapi fjerner læger en persons
T-celler, re-ingeniør dem til at genkende et CLL-specifikt protein kaldet CD19 og placere dem tilbage i patienten for at hjælpe med at bekæmpe kræftceller. Men i modsætning til livslang målrettet terapi er CAR – T-celleterapi en engangsbehandling — en, der sandsynligvis fortsat vil blive testet og skubbet længere op i behandlingskæden.
“der har været forbløffende resultater hos stærkt ildfaste patienter, der ikke har andre muligheder. Nogle patienter er mange år ude, uden påviselig sygdom i deres kroppe,” siger Allan. Det største problem: kun 25% Til 35% af patienterne opnår varige remissioner eller ingen tegn på kræft i en rimelig tid.
selv disse tal begynder at skifte. 23 patienter med refraktær CLL i en median på ni måneder og opdagede, at mere end 80% af dem opnåede samlet remission med omkring 45% komplette remissioner, og omkring 70% havde MRD-negative resultater i deres blod-og knoglemarvsbiopsier inden for en måned efter modtagelse af CAR-T-celler. Disse resultater var holdbare ved tre -, seks-og ni måneders opfølgning, og tre patienter er nu blevet fulgt i mere end et år uden tilbagefald. “Nu undersøger vi, om kombination af CAR-T-celleterapi med Imbruvica kan give endnu bedre svar,” siger Siddiki.
i mellemtiden føler folk som Dolinger og Evans lidt som om de spiller russisk roulette. Dolingers retssag blev afsluttet i februar 2018, og hun har fokuseret på at styrke sit immunsystem lige siden. Evans har været på Imbruvica/Venclekta-regimen i næsten 14 måneder, og hans blodmarkører forbliver i det normale interval. “Men jeg ser altid et skridt foran, bare hvis jeg kommer tilbage igen,” siger han.
forskere tror i stigende grad, at der er grund til håb. Selvom disse nyere, mere kraftfulde stoffer endnu ikke er kendt for at være helbredende, begynder antallet af patienter med ildfast CLL at krympe. “Der er stadig patienter, der udvikler resistens selv til de nyere agenter, men de udgør en mindre og mindre procentdel af CLL-patienter,” siger Porter.
med introduktionen af nye og bedre terapier omdannes CLL langsomt fra en kronisk sygdom, der kræver livslang behandling, til en kræft, som læger kan udrydde. “Vi ved ikke, om vi er der endnu, men jeg tror, vi kan begynde at tænke på potentielt at helbrede det,” siger Porter.
folk som Evans og Dolinger kæmper for årsagen, deltager i kliniske forsøg, øger bevidstheden om nye terapier og endda skaffer penge til at fremme forskning mod en kur. Siden behandlingen startede i 2008 har Evans hjulpet patienter med nydiagnosticeret og ildfast sygdom i støttegruppeindstillingen. Gennem sit arbejde med CLL Society hjalp Evans med at etablere mere end 31 CLL-specifikke støttegruppekapitler i hele USA. to i Canada. “Træningsstøttegruppens facilitatorer er blevet som en anden karriere for mig,” siger han.
gennem sit arbejde på leukæmi & Lymfom Society, Dolinger, også har en karriere i CLL verden. For hende handler det om at handle i stedet for at sidde på sidelinjen — og det er blevet en familieaffære. “Mine sønner har samlet samlet $ 60.000 til CLL-forskning,” siger hun. “Det er deres måde at gøre noget for at hjælpe mor.”