Cytomegalovirusreaktivering hos “immunkompetente” patienter: en opfordring til videnskabelig profylakse

Cytomegalovirus (CMV) er et velkendt patogen hos immunsupprimerede patienter og har fået stigende opmærksomhed som et potentielt patogen hos kritisk syge patienter med sepsis. Efter primær infektion er dette betaherpesvirus ikke udryddet, men etablerer livslang infektion i sin vært. CMV er spredt og bliver sovende i flere endeorganer, en tilstand, der også kaldes “latens”, og kan senere genaktiveres af en række forskellige stimuli, herunder immunsuppression og betændelse (gennemgået i ). 60% af befolkningen i USA er blevet inficeret med CMV i en alder af 6 år , og dermed en stor befolkning har latent virus, hvilket gør dem “i fare” for reaktivering.

under kritisk sygdom—og specifikt sepsis—genaktiveres CMV hos 30% af disse latent inficerede individer, et fund, der nu er gengivet uafhængigt af 4 forskellige grupper . Det molekylære grundlag for denne septiske stimulus er blevet evalueret ved at kombinere dyremodeller for sepsis og CMV-reaktivering og viser, at sepsis og dens inflammatoriske kaskade kan udløse CMV-reaktivering . I dette nummer af tidsskriftet, von M Lartller et al. er gået ud over simpel epidemiologisk dokumentation af viral aktivitet og er begyndt at evaluere de vigtige immunologiske hændelser, der kan bidrage til eller skyldes disse reaktiveringsepisoder. Reaktivering i denne population er tidligere antaget at være en konsekvens af sværhedsgraden af underliggende immunkompromis fra septisk sygdom, den iboende virale belastning og måske sværhedsgraden af reaktiveringsstimuleringen. Kritisk syge patienter med sepsis vides at være immunkompromitteret af deres sygdom, og selvom dette ikke er bevidst svækkelse af immunsystemet, som det ses hos immunsupprimerede individer, er det blevet antaget, at denne immunkompromitterede disponerer dem for CMV-reaktivering.

Data i dette nummer antyder, at immunkompromitteret i form af NK-celledysfunktion kan sætte scenen for viral reaktivering. NK-celleaktivitet er kritisk for viral kontrol efter akut infektion såvel som for kontrol af reaktivering . Alle patienter med sepsis viste undertrykkelse af NK-celleresponser, og desuden var interleukin-2 ikke i stand til at gendanne NK-cellefunktion hos disse patienter. Desværre var det ikke så simpelt som det. Selvom alle patienter havde NK-celledysfunktion, var det kun 30% af patienterne, der havde reaktiveret virus.

årsagerne til, at alle patienter ikke havde reaktiveret virus, kan ligge hos andre førnævnte bidragydere til reaktivering, nemlig underliggende viral belastning eller styrke af stimulus. Ved hjælp af dyremodeller har mine kolleger og jeg såvel som andre efterforskere bemærket, at underliggende viral belastning er direkte proportional med evnen til at genaktivere virus fra latenstid med en septisk stimulus (C. H. C., upublicerede data og ). Derudover påvirker placeringen af reaktiveringsstimuleringen (f .eks. peritoneum vs. blodbanen) evnen til at genaktivere virus. Ingen af disse parametre blev redegjort for I von M Lartller et al.nuværende rapport eller i andre offentliggjorte data, men uden tvivl bidrager disse faktorer til tilbøjeligheden til virusreaktivering hos et individ. Således eksisterer muligheden for, at nk-celledysfunktion disponerer for CMV-reaktivering, men vil kræve yderligere undersøgelse.

selvom disse undersøgelsespatienter havde en påviselig defekt i medfødt immunitet, syntes de i modsætning til de fleste klinisk immunsupprimerede patienter at opretholde T-cellefunktion. Data antydede, at de fleste patienter med CMV-reaktivering opretholdt T-cellerespons over for både CMV og stafylokok enterotoksin B (SEB). Selvom deres T-celleresponser på SEB muligvis er en begrænset repræsentation af, hvad der forekommer mere globalt i værtsimmunsystemet, det faktum, at funktionelle T-celleresponser på flere antigener er intakte antyder, at t-celleforringelse ikke er nødvendig for, at reaktivering kan forekomme. Dette er en væsentlig afvigelse fra den nuværende tænkning. De fleste aktuelle data antyder, at T-celler spiller en vigtig rolle i opretholdelsen af latenstid . At de fleste af deres patienter med sepsis var i stand til og vellykkede ved montering af T-cellerespons på CMV forklarer, hvorfor virusinfektionerne blev kontrolleret hos disse patienter, men berettiger til revurdering af vigtigheden af både NK-og T-celler for at opretholde latenstid.

da disse reaktiveringsepisoder “kontrolleres” af immunsystemet, kan man hævde, at de ikke har nogen klinisk konsekvens. Så godt som det kan fortælles, ser patienter med reaktivering ikke ud til at dø af fulminant CMV-sygdom. Ikke desto mindre har kliniske undersøgelser offentliggjort til dato vist overraskende konsistent sygelighed hos disse patienter . Ikke-immunsupprimerede kritisk syge patienter med CMV-reaktivering kræver øget varighed af mekanisk ventilation, langvarig indlæggelse og kan have forværret overlevelsen . På trods af dette omstændighedsbevis mangler endelige årsagsdata, der demonstrerer CMV-reaktivering som et patogen eller uskyldig tilskuer. Selvom CMV er et godt accepteret patogen hos immunsupprimerede patienter, forbliver der skepsis over, at CMV er et patogen hos ikke-immunsupprimerede kritisk syge patienter.

der er dog data til støtte for argumentet om patogenicitet. Et reservoir af latent CMV er lungerne, og dette er et konsistent sted for reaktivering . Nyligt arbejde hos dyr har antydet, at pulmonal CMV—reaktivering induceret af sepsis forårsager en overdrevet inflammatorisk respons-det vil sige både stærkere ved begyndelsen og mere langvarig end de inflammatoriske reaktioner, der ses hos ikke-inficerede mus . Denne inflammatoriske respons er betydelig nok til at forårsage lungefibrose hos reaktiverede mus . Data præsenteret i dette nummer af tidsskriftet kan hjælpe med at forklare dette overdrevne immunrespons. Ved indstilling af intakt T-cellefunktion kan CMV-reaktivering faktisk være mere skadelig end hos dem med T-celleforringelse. Induktion af en fremtrædende antiviral inflammatorisk respons kan resultere i lungeskade, og dette kan forklare den langvarige varighed af respirationssvigt, der ses hos patienter med sepsis, der oplever reaktivering.

dette efterlader os med et dilemma: hvad skal man gøre med disse patienter? Der er få data, der understøtter behandling af infektion/reaktivering hos ikke-immunsupprimerede patienter, og anekdotiske data antyder, at terapi, efter reaktivering er etableret, er ineffektiv til at reducere sygelighed . Ud over, data præsenteret i den aktuelle udgave af tidsskriftet af von M Lartller et al. foreslå, at de fleste reaktiveringsepisoder kontrolleres og forsvinder uden behandling. Som tidligere nævnt antyder aktuelle dyredata, at forekomsten af reaktivering—og endnu vigtigere immunresponserne på disse reaktiveringshændelser—er det, der kan forårsage skade . Heldigvis ser antiviral profylakse ud til at forhindre både reaktivering og dens deraf følgende lungeskade . Understøttende kliniske data fra transplantationsmodtagere antyder også, at forebyggelsesstrategier er mest effektive til at reducere sygdomme forbundet med CMV-infektion eller reaktivering . Således bør beviser, der tyder på patogenicitet, ikke længere ignoreres og tilsammen antyder, at den mest effektive terapi vil være profylakse hos dem, der er i fare.

undersøgelser af profylakse af CMV-reaktivering hos ikke-transplanterede patienter skal udføres bevidst og med en vis forsigtighed af mindst 2 grunde. For det første er patienter med sepsis blandt vores mest syge og aktuelt tilgængelige antivirale lægemidler, der er effektive mod CMV, er ikke uskadelige. For det andet skal dette spørgsmål om effektivitet behandles og forhåbentlig besvares videnskabeligt. “Risikopopulationer” skal defineres omhyggeligt og bør på dette tidspunkt omfatte patienter med sepsis og latent infektion. De sikreste og mest effektive behandlingsstrategier bør defineres ved hjælp af dyremodeller for sepsis og CMV-reaktivering . Desuden skal undersøgelser overvåge viral belastning for at afgøre, om patienter med antigenæmi på lavt niveau har brug for terapi og for at hjælpe med at definere respons på terapi. På dette tidspunkt, hvis antiviral terapi simpelthen bliver standarden for pleje uden ordentlig videnskabelig dokumentation, vi vil blive konfronteret med det samme dilemma, der er sket transplantationsklinikker, der behandler CMV-infektion. Det har taget næsten 2 årtier at bekræfte effektiviteten af CMV-profylakse, fordi korrekt kontrollerede profylakseforsøg ikke blev udført fra starten.

da overvågning af viral belastning vil spille en central rolle i vurderingen af respons på terapi i et profylaktisk forsøg, skal der foretages et sidste punkt om overvågning. Arbejdet med von M Lartller et al. i dette nummer understøtter tidligere observationer, at CMV antigenæmi eller DNAemia måske ikke er de mest følsomme metoder til påvisning af CMV-reaktiveringsepisoder. I deres undersøgelse, von M Lartller et al. har defineret 3 forskellige populationer af patienter med sepsis og latent CMV med risiko for reaktivering. En gruppe havde ikke detekterbar pp65 og ingen ændringer i CMV-reaktive T-celler, som sandsynligvis repræsenterer dem uden CMV-reaktivering. En anden gruppe havde reaktivering, hvilket resulterede i påviselig pp65 antigenæmi, som derefter formodentlig var begrænset af T-cellerespons. Den sidste gruppe var negativ for pp65 antigenæmi, men udviklede CMV-specifikke T-celleresponser. Denne gruppe repræsenterer sandsynligvis patienter, der havde reaktivering, der undslap påvisning på grund af følsomheden af pp65 antigenæmi, eller AT T-celleresponser kontrolleret før detekterbar antigenæmi forekom. Det er tidligere blevet observeret, at den kraft, som immunsystemet reagerer på CMV, normalt er omvendt relateret til den detekterede virale belastning . Fremtidige undersøgelser af CMV-reaktivering bør således omfatte måling af CMV-specifik t-celleudvidelse som beskrevet af forfatterne eller andre lignende metoder, der bruger CMV-specifikke tetramere til at måle T-celleresponser .

det er spændende, at CMV, et velkendt patogen hos immunsupprimerede patienter, genaktiveres i en undergruppe af kritisk syge patienter, der ser ud til at klare sig værre end dem uden reaktivering. Er det tilfældigt? Sandsynligvis ikke. Tiden er inde til at anerkende “elefanten i vores stue” , men den skal løses ved omhyggeligt designede forsøg med antiviral profylakse hos patienter med risiko for reaktivering.