Cytomegalovirusinfektion

er du sikker på diagnosen?

symptomatisk infektion med humant cytomegalovirus (CMV) kan forekomme hos nyfødte eller hos immunkompromitterede individer, herunder dem, der er inficeret med HIV/AIDS, hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) modtagere og organtransplantationsmodtagere. Symptomer på infektion med CMV i sådanne populationer er ekstremt variable. Immunkompetente individer udviser sjældent andre symptomer på sygdom end et mildt mononukleoselignende syndrom. I dette kapitel klassificeres CMV på følgende måde: cytomegalisk inklusionssygdom hos den nyfødte, CMV-mononukleose i den immunkompetente population, CMV hos transplantationsmodtagere og CMV i AIDS-populationen.

• karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse

medfødt CMV-sygdom er den mest almindelige årsag til intrauterin infektion hos mennesker, og medfødt infektion er den førende infektiøse årsag til døvhed og mental retardation i USA. Cytomegalisk inklusionssygdom hos den nyfødte forekommer efter primær eller tilbagevendende infektion hos en gravid kvinde efterfulgt af vertikal overførsel af sygdommen til fosteret. Da CMV normalt er asymptomatisk hos immunkompetente voksne, er diagnose af CMV-infektion hos en gravid kvinde ved hjælp af kliniske manifestationer alene ret vanskelig. Af gravide kvinder med primær CMV-infektion udviser mindre end 5% Symptomer på infektion. Mistanke om CMV-infektion hos fosteret kan forekomme, når visse ultralydsfund ses, men kun 5-25% af fostre inficeret med CMV udviser sådanne fund. Resultaterne inkluderer ekkogen tarm, ascites, føtal hydrops, intrakraniel eller leverforkalkninger, mikrocefali, pleural effusion og intrauterin vækstbegrænsning med tidlig begyndelse.

hvis primær moderinfektion forekommer under graviditet, især i første trimester, er transmissionshastigheden omkring 40% sammenlignet med kun 1% efter sekundær infektion. Ti til femten procent af medfødt inficerede spædbørn vil have symptomer ved fødslen inklusive intrauterin væksthæmning, mikrocefali, cerebral atrofi, gulsot, trombocytopeni, anfald, hepatosplenomegali, intrakranielle forkalkninger, petechiae og et “blåbærmuffin” udseende sekundært til ekstramedullær erythropoiesis (Figur 1). Cirka 5% af disse spædbørn vil dø, primært af dissemineret intravaskulær koagulation, leverdysfunktion eller bakteriel superinfektion. Af dem, der overlever, estimerer undersøgelser, at 60-90% vil udvikle langsigtede neurologiske følgevirkninger inklusive sensorineural høretab (ensidig og bilateral), mental retardering, cerebral parese, paraparese og nedsat syn eller blindhed fra chorioretinitis.

Figur 1.

de fleste medfødte inficerede spædbørn (85-90%) har ingen tegn eller symptomer ved fødslen. Imidlertid kan 7-15% af klinisk asymptomatiske patienter udvikle sene følgevirkninger, inklusive sensorineural høretab, hvilket er langt den mest almindelige følgevirkninger. I fosteret bør tilstedeværelsen af ultralydsresultater, der er mistænkelige for CMV-infektion, øjeblikkelig test af fosteret.

CMV-infektion hos immunkompetente patienter skyldes akut primær infektion med CMV, oftest i form af CMV-induceret mononukleose. CMV-infektion bør mistænkes hos en patient med feber, træthed og utilpashed uden fysiske undersøgelsesresultater eller historiske træk, der peger på en bestemt diagnose. Syndromet kan klinisk ikke skelnes fra Epstein-Barr-Virus (EBV) infektiøs mononukleose. Der er ingen karakteristiske fund ved fysisk undersøgelse, der definitivt etablerer eller antyder diagnosen CMV-infektion. I lighed med EBV-infektion udvikler 80-100% af patienterne en makulopapulær, morbilliform udbrud, når de får ampicillin (eller andre penicilliner) under sygdommen.

andre mulige hududbrud uafhængigt af antibiotisk administration inkluderer erythema nodosum, erythema multiforme, kutan vaskulitis, vaskulopati og sklerodermi uden inklusionslegemer. I lighed med EBV-infektion kan patienter, der er inficeret med CMV, have atypiske lymfocytter og mild transaminitis, men den heterofile spottest hos patienter med CMV er negativ. Forløbet af sygdommen er normalt godartet og selvbegrænset. Sjældent kan komplikationer udvikle sig, som omfatter hæmolytisk anæmi, miltinfarkt, interstitiel lungebetændelse, trombocytopeni, Guillain-Barre syndrom, meningoencephalitis, myocarditis, arthritis, pleuritis og syndromer, der involverer gastrointestinale eller genitourinære systemer.

CMV er en af de mest almindelige infektioner, der forekommer hos modtagere af organtransplantation og hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Uden passende profylakse kan så mange som 30-80% (afhængigt af donor og modtager serologisk status) af disse patienter opleve CMV-infektion. Patienter, der har modtaget lever -, nyre-eller hjertetransplantationer, kan udvise enten CMV-syndrom eller udvikle sig til vævsinvasiv CMV-sygdom, sidstnævnte resulterer i slutorganskader. CMV syndrom præsenterer med forbigående feber og utilpashed, der ofte er forbundet med leukopeni eller trombocytopeni. Det skal dog bemærkes, at feber kan være fraværende hos patienter, der får højdosis immunsuppression. Vævsinvasiv CMV-sygdom er forbundet med specifik organinddragelse (mave-tarm, pneumonitis, nefritis, hepatitis, encephalitis, myocarditis og retinitis osv.). Præsentation med hepatitis, leukopeni og pneumonitis kaldes den “dødbringende triade”, og disse patienter bukker ofte under for bakterielle eller opportunistiske superinfektioner, der oftest inficerer lungen.

hos patienter, der har modtaget allogene knoglemarvstransplantationer, forekommer CMV-indtræden mellem 50-70 dage efter transplantation. Af de patienter, der bliver inficeret med CMV, er lungebetændelse den mest alvorlige komplikation med en dødelighed på mere end 50%. Nyere profylaktiske regimer har imidlertid reduceret forekomsten til færre end 5% af allogene HSCT-modtagere. På grund af ganciclovir-profylakse og forebyggende behandling er CMV-sygdom desuden blevet et mere markant problem efter dag 100 af transplantation. Hos både hæmatopoietiske og faste organtransplantationsmodtagere er infektion med CMV en vigtig risikofaktor for invasive bakterie-og svampeinfektioner. Samlet set øger CMV risikoen for transplantatafstødning og mindsker værtens immunsystems evne til at forsvare sig mod infektion.

siden fremkomsten af højaktiv antiretroviral terapi (HAART) er forekomsten af CMV-sygdom i AIDS-befolkningen faldet. Mange HIV-patienter er inficeret med CMV, men CMV-sygdom forekommer normalt kun hos dem med svær immundefekt. Det gennemsnitlige CD4-antal ved diagnose er mindre end 25 / mm3.

CMV retinitis er den hyppigste form for CMV-sygdom hos AIDS-patienter, der tegner sig for 80-90% af CMV-sygdommen i den patientpopulation efterfulgt af infektion i mave-tarmkanalen. Kliniske symptomer på CMV-retinitis inkluderer flydere, sløret syn og tab af synsfeltforhold. Det er en smertefri tilstand, men kan udvikle sig hurtigt til blindhed, hvis den ikke evalueres og behandles straks. Ved fundoskopisk undersøgelse kan man visualisere et gulhvidt ekssudat med blødning eller en hvid granulær læsion.

infektion i mave-tarmkanalen kan resultere i CMV colitis med symptomer på diarre, hæmatokesi og mavesmerter, der kan udvikle sig til perforering af tarm. CMV esophagitis præsenterer med odynophagia. CMV-indeslutninger findes i endotelceller, når biopsi udføres. CMV kan påvirke nervesystemet som en polyradiculopati, der forårsager tarm-og blæredysfunktion ledsaget af svaghed i nedre ekstremiteter eller MR-fund, der viser periventrikulær forbedring. CMV encephalitis kan generelt ikke skelnes fra HIV encephalitis.

hos den immunkompromitterede patient er de mest almindelige hudlæsioner mavesår (figur 2), normalt på det perianale område og bagdel. Disse kutane ulcerationer er resultatet af CMV-infektion i det vaskulære endotel og efterfølgende ødelæggelse af blodkar. Andre kutane manifestationer, der er rapporteret, inkluderer purpura, petechiae, morbilliform udbrud, makulopapulært udslæt, vesikler og indurated plakker og knuder (figur 3, figur 4, Figur 5).

figur 2.

figur 3.

figur 4.

figur 5.

• forventede resultater af diagnostiske undersøgelser

Vævsdiagnose af CMV-infektion er meget specifik, men ikke følsom. På histologi er CMV karakteriseret ved” ugleøje ” udseende, der repræsenterer inklusionslegemer i inficerede endotelceller (figur 6). Som navnet cytomegalovirus antyder, forstørres cellerne 2 til 3 gange deres normale størrelse, indeholder store intranukleære indeslutninger og er omgivet af en klar glorie. Forvirring kan opstå, fordi indeslutningerne ligner dem, der ses ved herpes virus og varicella virusinfektion.

figur 6.

den mest nøjagtige metode til test for føtal infektion med CMV er fostervandsprøve efter 21 ugers drægtighed med CMV-polymerasekædereaktion (PCR) amplifikation, som er 90% følsom og specifik. Påvisning kan ikke forudsige sygdommens sværhedsgrad. I den nyfødte er den mest nøjagtige test isoleringen af CMV i urinen. CMV kan udskilles i urinen hos børn, der er inficeret som nyfødte i op til 8 år.

andre diagnostiske modaliteter inkluderer vævskultur, histologisk-cytologisk detektion, immunologiske metoder, nukleinsyretest og antigendetektion. Konventionel kultur er stort set blevet erstattet af shell-hætteglaskultur ved anvendelse af fluoresceinmærkede antistoffer på grund af dens fordel ved at give resultater i flere dage sammenlignet med uger med sammenlignelig følsomhed. CMV kan isoleres til vævskultur i urin, spyt, modermælk, afføring, sæd, cervikale sekretioner og perifert blod, men urin og spyt er de mest almindeligt anvendte.

andre diagnostiske metoder inkluderer immunofluorescens med monoklonale antistoffer, der er specifikke for pp65-antigenet i leukocytter og radioaktivt mærkede eller biotinmærkede DNA-eller RNA-prober. Sådanne metoder bruger perifere blodlegemer, obduktionsvæv, biopsier og fostervandsceller. Det er en af de mest almindelige typer af immunosorbent og immunosorbent assay (ELISA), hæmagglutinationsinhibering og agglutinationsassay.

Hvem er i fare for at udvikle denne sygdom?

alle personer risikerer at udvikle CMV-infektion, men de, der risikerer at udvikle sygdom, inkluderer nyfødte, fostre, immunkompromitterede individer og HIV/AIDS-patienter. CMV-virus er allestedsnærværende over hele verden, med seroprevalens varierende geografisk. I udviklingslande kan seroprevalensrater nå tæt på 100%, mens i udviklede lande kun omkring 50% af de voksne har tegn på infektion. I USA er højere satser forbundet med ældre alder, kvindelig køn og lavere husstandsindkomst. Tres til firs procent af inficerede mennesker udviser ingen kliniske symptomer. 0,2-2,5% af nyfødte i USA hvert år har medfødt CMV-infektion, men 90% er asymptomatiske.

i USA er CMV seroprevalens 25-30% højere hos spanske sorte og Meksikanske amerikanere end ikke-spanske hvide. CMV seroprevalens er 15-20% højere i husholdninger med lavere og mellemindkomst sammenlignet med husholdninger med højere indkomst. Nyfødte med medfødt CMV udviser også lignende seroprevalens som nævnt ovenfor for den generelle befolkning. Dårlige, ikke-hvide mødre er mere tilbøjelige til at have børn med medfødt CMV-infektion.

seksuel transmission ser også ud til at spille en rolle i CMV-infektion, da personer med seksuelle risikofaktorer, herunder flere partnere, mandlige homoseksuelle og en historie med seksuelt overførte sygdomme, er mere tilbøjelige til at blive inficeret med CMV. Kvinder har vist sig at have en højere seroprevalens sammenlignet med mænd.

CMV-infektion, der forekommer i barndommen, er asymptomatisk og forekommer ofte i dagplejeindstillingen, hvor overførsel af spyt og andre sekretioner er mere almindelig. Hos immunkompetente voksne overføres virussen gennem sekretioner, som er mere tilbøjelige til at forekomme under seksuel aktivitet eller intime fysiske interaktioner. Blodtransfusion medfører en 3-4% risiko for CMV-transmission; da CMV imidlertid bæres i polymorfonukleære lymfocytter, reducerer brugen af leukocytudtømt eller kryokonserveret blod risikoen og er især nyttig, når transplantatmodtagere har brug for transfusion.

HIV-patienter med lave CD4-tal er mere modtagelige for CMV-sygdom. Som tidligere nævnt er det gennemsnitlige CD4-antal HIV-patienter diagnosticeret med CMV-sygdom mindre end 25/mm3. Dette skal skelnes fra CMV-positivitet, hvor patienter ikke er symptomatiske og kan forekomme hos HIV-patienter med et hvilket som helst CD4-antal.

transplantationsmodtagere er i risiko for udvikling af CMV-sygdom, og der er tre transmissionsmønstre. Femoghalvfems procent af organtransplantatmodtagere er inficeret med CMV, når seropositive, latent inficerede donorceller overføres til en seronegativ modtager. Forekomsten af CMV-sygdom hos disse patienter er 50-65%. Det andet infektionsmønster er, når en seropositiv modtager gennemgår reaktivering af latent CMV-infektion. Forekomsten af symptomatisk sygdom er 10-20%. Det tredje mønster af CMV-infektion hos transplantationsmodtagere kaldes superinfektion. Det opstår, når en seropositiv donorallograft transplanteres til en seropositiv modtager. Forekomsten af sygdom hos disse patienter er 15-25%.

Hvad er årsagen til sygdommen?

• etiologi

CMV, eller human herpesvirus 5, er en DNA-virus, der hører til familien Herpesviridae og underfamilien Betaherpesvirinae. Virussen kommer ind i den menneskelige vært gennem slimhindeoverflader i den øvre luftvej, mave-tarmkanalen og urogenitalkanalen. Således inkluderer mulige kilder til infektion orale sekretioner, urin, modermælk, sæd og cervikale og vaginale sekretioner. Indirekte transmission kan forekomme via forurenede fomitter.

virussen bruger polymorfonukleære celler til at sprede sig gennem kroppen og kan sprede sig for at inficere forskellige organer. I fosteret og nyfødte involverer CMV-infektion oftest spytkirtler og neuroner. Hos immunkompetente individer inficerer virussen typisk lymfoide væv. Hos immunkompromitterede patienter inficeret med CMV er virussen målrettet mod lungerne eller andre organer.

• Patofysiologi

ved infektion af celler forårsager CMV cytomegali og kondensering af kernemassen, mens infektion af organer resulterer i betændelse og resulterende organdysfunktion. Lungeinfektion resulterer i cytomegali og nukleare inklusionslegemer ledsaget af betændelse. i kutane ulcerationer findes nukleare indeslutninger i kapillære endotelceller. I mave-tarmkanalen forekommer ulcerationer, der kan resultere i blødning og tarmperforation med resulterende pneumatosis intestinalis. I leveren forårsager CMV-infektion mild til moderat hepatitis hos 30-50% af transplantationspatienter, og unormale leverfunktionstest er almindelige. Cytomegaliske celler findes også i galdekanalepitelet hos nyfødte inficeret med CMV.

det er muligt, at CMV forårsager immunsuppression ved at reducere forholdet mellem hjælper-T-lymfocytter og suppressorlymfocytter. Desuden er CMV fundet i forskellige humane tumorer, hvilket implicerer det som en mulig bidragyder til tumorigenese. Hos immunkompetente voksne rydder CMV inden for få måneder efter den primære infektion, undgår værtsimmunsystemet at forblive latent og kan genaktiveres når som helst.

systemiske implikationer og komplikationer

hos den immunkompetente patient inficeret med CMV er der generelt ingen systemiske komplikationer. Hos AIDS-patienten inkluderer systemiske komplikationer CMV retinitis, CMV colitis og CMV esophagitis. Terapi indebærer tidlig diagnose og aggressiv behandling. CMV retinitis diagnosticeres ved fundoskopisk undersøgelse og bør udføres, hvis kliniske symptomer tyder på sygdom. En lav tærskel bør opretholdes for oftalmologisk evaluering, fordi CMV retinitis hurtigt forårsager blindhed.

CMV colitis og esophagitis diagnosticeres ved endoskopi med biopsi, der viser cytomegaliske indeslutninger. Hos transplantationspatienten forekommer systemiske komplikationer som et resultat af CMV-infektion og inkluderer alvorlig, livstruende bakterie -, svampe-eller opportunistisk infektion. Terapi indebærer tidlig diagnose af sådanne infektioner og aggressiv behandling.

behandlingsmuligheder

ingen antiviral terapi anbefales til behandling af medfødt CMV-infektion. Der er ingen kirurgiske procedurer eller fysiske modaliteter i behandlingen af CMV. De medicinske behandlingsmuligheder i tabel I er for CMV-inficerede AIDS-patienter og transplantationsmodtagere.