Cb1C-mangel er en sjælden autosomal recessiv lidelse forårsaget af mutationer i mmachc-genet . Det er den mest almindelige medfødte fejl af vitamin B12 metabolisme.
det defekte mmachc-protein forårsager nedsatte niveauer af adenosylcobalamin (AdoCbl) og methylcobalamin (MeCbl), cofaktorer for methylmalonyl-CoA mutase og methioninsyntase . MeCbl er påkrævet til intracytoplasmatisk methylering af homocystein i methionin af methioninsyntasen. AdoCbl fungerer som en cofaktor for methylmalonyl-Coen en mutase under omdannelsen af L-methylmalonyl-CoA til succinyl-CoA. Derfor er de biologiske kendetegn ved cblC-sygdom hyperhomocysteinæmi med lav methioninæmi og methylmalonic aciduria (MMA) . Det anbefales kraftigt, at i tilfælde af mistanke om cblc-mangel at starte undersøgelser ved en analyse af det samlede plasmahomocystein. Hvis total homocystein er forhøjet, skal plasma-og urinprøver indsamles til bestemmelse af MMA, methionin, folat og vitamin B12, inden akut behandling påbegyndes .
i øjeblikket identificeres 87 mutationer i mmachc-genet, hvoraf c.271dupa-mutation er den hyppigst forekommende. Heterosyge patienter synes at have sen sygdom. Fænotypen ser ud til at være bestemt af de mindre skadelige mutationer . Vores patient er ligesom andre patienter med sen debut TMA i cblC-mangel heterosygøs med c.271dupa-mutation og missense-mutation (c.556g > A i vores tilfælde) .
i de fleste tilfælde forekommer cblC-sygdom i det første leveår med svær fænotype inklusive neurologisk involvering, såsom mikrocefali, anfald, udviklingsforsinkelse, ataksi og hypotoni, megaloblastisk anæmi og/eller hjerte -, nyre-og okulære lidelser.
nyresvigt i cblc-mangel skyldes TMA. Etiologien af endotelskader i denne indstilling forbliver stort set ukendt . Hyperhomocysteinæmi inducerer vaskulær endoteltoksicitet og ændringer af endotelets antitrombotiske egenskaber. Interessant nok er isoleret hyperhomocysteinæmi (dvs.uden hypomethioninæmi og/eller methylmalonsyreæmi) ikke rapporteret at forårsage nogen specifik nyresygdom bortset fra tromboembolisme. Muligvis kræves yderligere biokemiske abnormiteter såsom methylmalonsyreæmi og/eller methioninmangel for at udvikle TMA . Nylige undersøgelser har også vist rollen som oksidativ stress (varmechokproteiner, allestedsnærværende og proteiner involveret i glutathionvejen). Den øgede produktion af reaktive iltarter udløser endoplasmatisk retikulumspænding og apoptose .
sen sygdom ses hos unge og unge voksne. Det er ofte en udfordrende diagnose, fordi nyresvigt med hæmolyse er det eneste tegn på sygdommen, og trombopeni kan være fraværende i denne specifikke indstilling af TMA. Kun få tilfælde af sen debut cblC-mangelrelateret HUS er rapporteret i litteraturen .
en nylig rapport beskrev en serie på syv patienter i alderen 6 til 26 år med histologisk bevist renal TMA i indstillingen af sen-debut cblC-mangel . Histologisk analyse viste glomerulær og arteriolær TMA hos alle patienter med intravaskulær og intraglomerulær thrombi . Histologien hos de 7 patienter blev sammenlignet med den for 16 kontroller med cblc-mangel uafhængig TMA: et vakuoleret aspekt af den glomerulære kældermembran og intense aflejringer af glomerulær kapillærvæg IgM var, som hos vores patient, mere markant i tilfælde af cblC-mangel .
behandling af cblc-mangel er baseret på tilskud indeholdende høje doser vitamin B12, betain og folsyre . Dette tilskud forbedrede nyrefunktionen dramatisk hos vores patient, som i andre dokumenterede tilfælde.
vores patients egenart var foreningen af cblc-mangel med tilstedeværelsen af cirkulerende antifaktor H-antistof.
der har været to tidligere rapporterede tilfælde af cblC-mangel og komplement alternativ vejdysfunktion. Den første involverede en 6-årig pige med trombotisk mikroangiopati forårsaget af foreningen af cblC-mangel og heterosygøs faktor H-mutation . Hun blev behandlet med plasmaudvekslinger og vitaminterapi, som tillod dialyseafvænning, men blev efterfulgt af vedvarende kronisk nyresvigt. Den anden patient var et 6 måneder gammelt mandligt spædbarn, der havde mikroangiopati forårsaget af cblc-mangel . På trods af vitaminterapi var evolutionen ikke gunstig med hæmodialysebehov. Spædbarnets C3-niveau blev nedsat, og der var mistanke om en alternativ komplementvejsassocieret dysfunktion. På trods af at der ikke blev påvist nogen abnormiteter i den alternative komplementvej, og dialyseafvænning blev opnået .
så vidt vi ved, er denne sagsrapport om cblC-mangel forbundet med faktor H (FH) antistof den første, der dokumenteres.
Anti-FH–associeret atypisk hæmolytisk uremisk syndrom (aHUS) forekommer overvejende i barndommen . Der er observeret en stærk sammenhæng mellem anti-FH autoantistoffer og en homosygøs deletion af CFHR1 og CFHR3, som koder for komplement FH–relaterede proteiner 1 og 3 . I vores patient blev der ikke observeret tegn på komplementaktivering i plasma, plasma CFH antigene niveau var normalt, og der blev ikke fundet nogen abnormiteter i generne CFH, CFI, CFB, MCP og C3. Patienten bar to kopier af CFHR1-CFHR3-generne.
abnormiteter i den alternative komplementvej kunne eksistere sammen med cblC-mangel via en dobbelt mekanisme.
hos vores patient blev resultatet dramatisk forbedret med vitaminterapi og eculisumab. Til behandling af anti-faktor h-antistof. I vores patient tillod denne strategi eculisumab fravænning efter anti-faktor h antistofniveauer var < 1000 UA/mL.
cblc-mangel er en årsag til mikroangiopati selv hos den unge voksen og kan afsløres ved isoleret nyresvigt i fravær af trombopeni. Dens forekomst er sandsynligvis undervurderet, og homocystein skal måles hos patienter med aHUS . TMA med renal involvering kan have en kompleks kombination af risikofaktorer, herunder anti-FH autoantistof i nærvær af cblc-mangel.