CMV-profylakse-at gøre eller ikke at gøre, det er spørgsmålet

introduktion

Cytomegalovirus (CMV) er den største mikrobe, der påvirker transplantationen negativt . CMV-syndromet er blevet anerkendt fra de tidlige dage af nyretransplantation. I præ-ganciclovir (GCV) æra var den eneste behandling reduktion af immunsuppression .

ved transplantation er forebyggelse af en infektion lige så vigtig som, hvis ikke vigtigere end behandling af en; dermed profylakse. Forebyggelse af Pneumocystis pneumoni (PCP) har reduceret hyppigheden af Pneumocystis pneumoni (PCP). Hos transplantationsmodtagere har CMV både direkte virkninger (f.eks. colitis) og indirekte virkninger. Sidstnævnte inkluderer transplantatafstødning og modtagelighed for bakterie-eller svampeinfektion, blandt andre .

der bør derfor ikke være nogen tvivl om betydningen af CMV-profylakse ved transplantation. Hvis der findes et middel, der er effektivt, sikkert, let at administrere og ikke for dyrt, skal det gives til enhver transplantationsmodtager.

profylaksens rolle stilles spørgsmålstegn ved på grund af et attraktivt alternativ: forebyggende terapi (PRE). Terapien involverer administration af et antimikrobielt middel til en population, der vides at være i fare for aktiv eller alvorlig sygdom af en epidemiologisk eller en laboratoriemarkør. Derfor behøver anti-CMV-midlet ikke administreres til alle transplantationsmodtagere, men kan selektivt gives til underpopulationer med risiko; dette sparer potentielt omkostninger og reducerer toksicitet. Hvis det viser sig at være sikkert i praksis, vil det alvorligt udfordre profylaksens rolle.

dette har faktisk været tilfældet. Både profylakse og PRE reducerer forekomsten af CMV-sygdom hos transplantationsmodtagere. Vi skal nu vælge mellem dem .

profylakse

tidlige undersøgelser af profylakse bestod af passiv immunisering med CMV-immunoglobuliner (ig). CMV ig reducerede risikoen for CMV− sygdom hos transplantationsmodtagere, men havde tendens til ikke at beskytte de mest modtagelige D+R-patienter . CMV Ig er dyrt.

profylakse med antivirale acyclovir (ACV), ganciclovir (GCV) og deres pro-lægemidler, valacyclovir (VAC) og valganciclovir (VGC), beskytter også mod CMV-sygdom. I løbet af 1990 ‘ erne opstod der data, der gav transplantationslæger udviklende muligheder for CMV-profylakse.

i et placebokontrolleret randomiseret klinisk forsøg (RCT) hos nyretransplantatmodtagere reducerede ACV hyppigheden af symptomatisk CMV-sygdom . Hos patienter med allogen knoglemarvstransplantation (BMT) var i.V. ACV bedre end placebo til at reducere risikoen for CMV-infektion og sygdom . Sammenlignet med GCV havde ACV-profylakse imidlertid en tendens til at være ringere .

den orale formulering af GCV i en RCT til profylakse mod CMV− infektion viste sig at være bedre end placebo, med fordelen strækker sig til D+R-undergruppen .

selvom ACV var blevet formørket af GCV gennem store dele af 1990 ‘ erne, beskyttede dets Pro-lægemiddel, VAC, seronegative nyremodtagere mod CMV-sygdom . VAC-armen havde en lavere forekomst af akut afvisning. Kritikere af denne undersøgelse har fremhævet problemer som den høje forekomst af CMV-sygdom i placebogruppen .

pro-drug VGC har også vist sig at være sikker og effektiv hos transplantationsmodtagere .

således fungerer profylakse, og flere midler er tilgængelige. Men profylakse synes at antyde universalitet; det er ikke-diskriminerende. Hver enkelt transplantationsmodtager får PCP-profylakse. Transplantationsmodtagere adskiller sig imidlertid i deres risiko for CMV-sygdom. Universel profylakse kan derfor være overdreven , især da GCV og VGC ikke er uden toksicitet, derfor PRE.

forebyggende terapi

Schmidt et al. udsat knoglemarvstransplantation (BMT) modtagere til en broncho-alveolær skylning (BAL) på dag 35 og testet BAL væske ved shell hætteglas kulturer (SVC) for CMV. Patienter, der var CMV-positive, blev randomiseret til GCV eller placebo. Frekvensen af CMV lungebetændelse i den CMV-negative gruppe (ingen profylakse) var 12%; frekvensen i den CMV-positive gruppe randomiseret til placebo var 70%, og frekvensen i den CMV-positive gruppe randomiseret til GCV var 25%. Ingen patient, der gennemførte det fulde forløb af GCV, udviklede CMV lungebetændelse.

i en ledsagende redaktionel opfandt Rubin sætningen PRE. Rubin og hans kolleger udviklede denne strategi langs et andet spor: ved at definere risikoen for CMV-sygdom med en epidemiologisk (snarere end en laboratoriemarkør) markør demonstrerede de elegant fordelene ved PRE. På deres institution blev 121 antistof-positive transplantationsmodtagere, der modtog anti-lymfocytantistof, randomiseret til enten i.V. GCV eller placebo. Reduktionen af CMV-sygdom i GCV-armen var statistisk signifikant .

PRE kunne ikke have startet uden fremskridt inden for CMV-diagnostik. Pp65-antigenæmianalysen og den udbredte anvendelse af PCR-metode gav klinikere midlerne til overvågning af CMV-aktivitet . Undersøgelser viste, at disse analyser var følsomme og specifikke med gode negative forudsigelige værdier, som havde tendens til at være positive før symptomer .

læger, der abonnerer på PRE, kunne holde ud med at give GCV til alle transplantationsmodtagere, indtil der var pp65 antigenæmi eller Dnaæmi. Denne strategi har vist sig effektiv til at sænke satserne for CMV-infektion og sygdom, selv hos D+R− patienter .

problemer med profylakse

to problemer er blevet identificeret som relateret til profylakse: forsinket CMV-sygdom og GCV-resistens.

Shibolet et al. fandt, at nogle transplantationsmodtagere udviklede CMV-sygdom mere end 2 år efter transplantation; forekomsten af sen CMV-sygdom var ikke korreleret med en tidlig anvendelse af antiviral profylakse eller afstødningsepisoder. I et forsøg, der anvendte 100 dages VGC-profylakse, havde 18% udviklet CMV-sygdom ved 12-måneders mærket .

den ikke-diskriminerende karakter af profylakse krænker et grundlæggende princip for infektionssygdomme, da et antibiotikum administreres i længere perioder til alle patienter, uanset deres modtagelighed for CMV-infektion. Konsekvensen er GCV-modstand. I en enhed, der havde administreret 240 organtransplantationsmodtagere med GCV-profylakse i 100 dage, Limaye et al. bemærkede, at 17 udviklede CMV-sygdom ud over 101 dage efter transplantation; fem af dem havde GCV-resistent virus. VGC, gennem bedre biotilgængelighed, er muligvis ikke forbundet med lignende problemer, som foreslået for nylig .

problemer med PRE

en svaghed ved PRE er, at pp65-antigen eller DNA kan påvises lige før, på samme tid som eller efter sygdommens manifestationer. Muligheden for at foregribe er tabt; man skal bruge behandlingsdoser af GCV.

Paya et al. fulgte levertransplantatmodtagere med ugentlig PCR og SVC. Når CMV DNA blev påvist, blev patienten randomiseret til p.O. GCV eller placebo. Undersøgelsen forsøgte at vurdere p.O. GCV ‘ s anvendelighed i PRE. Den kumulative sandsynlighed for CMV-sygdom var nul i GCV-armen, 5% i placebo-armen. Hos 23% af D+R− patienterne blev PCR-positivitet imidlertid påvist så tæt midlertidigt i forhold til begyndelsen af CMV-infektion, at brugen af p.O. GCV var udelukket.

selvom pp65 antigenæmi og CMV-Dnaæmi generelt går forud for sygdommen, er dette ikke universelt tilfældet . En forklaring på dette er intervallet mellem indsamlingen af blodprøven og resultatet—dette kan være relateret til (manglende) hyppighed af blodtrækninger eller (mangel på) frekvens af PCR-kørsler. Den biologiske forklaring kan være hurtigheden af viral replikation hos R− patienter . Hos immunkompromitterede patienter er CMV ‘ s fordoblingstid ca .en dag.

profylakse vs PRE

profylakse og PRE blev sammenlignet i en RCT af Singh et al. . Levertransplantationsmodtagere blev randomiseret i to grupper. En gruppe modtog p. O. ACV. Den anden modtog IV GCV, hvis overvågningskulturerne gav CMV. ACV-armen havde mere CMV-sygdom. Man spekulerer på, om denne undersøgelse viste svagheden ved ACV snarere end den profylaktiske strategi. Ikke desto mindre har disse efterforskere leveret imponerende opfølgningsdata, der tyder på overlegenhed af præ: ved anvendelse af VGC i en forebyggende tilgang blev der ikke set sen debut af CMV-sygdom. Faktisk blev der ikke registreret nogen CMV-sygdom efter 189 personårs opfølgning . Signifikant antydede en metaanalyse imidlertid, at profylakse reducerede hastigheden af indirekte virkninger af CMV-sygdom, såsom bakterielle infektioner .

præ – biologisk overlegen?

hos BMT-modtagere er genopretning af CD8+ – celler vigtig for at forhindre CMV-sygdom . BMT-modtagerne, der modtog GCV-profylakse, kunne ikke gendanne CD8+ og CD4+ CMV-specifikke T-celleresponser . Rummet tillader ikke en detaljeret diskussion af CMV-immunologi, men hos GCV-behandlede personer er ikke alle virale antigener muligvis tilgængelige for at aktivere T-cellerespons. Det kan forekomme, at tillade lavgradig viral replikation, så det fulde repertoire af virale antigener udtrykkes, hjælper immungendannelse. Men data fra BMT-modtagere er muligvis ikke gældende for faste organtransplantationsmodtagere.

sen CMV-sygdom kan også være relateret til det igangværende behov for immunsuppression. Calcineurininhibitorerne er blevet beskrevet som en in vivo PCR . Ciclosporin genaktiverer ikke i sig selv latent virus, mens anti-lymfocytantistofferne gør det. Når den aktivt replikerende virus er til stede, kan ciclosporin, tacrolimus og rapamycin imidlertid fremme viral replikation. En kombination af disse teorier antyder, at det at følge patienten nøje for bevis for viral aktivitet og undertrykke virussen, når der opdages aktivitet, kan hjælpe med immunrekonstitution, mens man tager sig af in vivo PCR-virkningerne af calcineurininhibitorerne.

koste

Kusne et al. viste, at PRE var omkostningseffektivt sammenlignet med profylakse. Singhal et al. undersøgte en ‘målrettet profylakse’ tilgang mod profylakse og fandt ud af, at førstnævnte kostede 1587 kr.mindre pr. De anbefalede levertransplantationsenheder at vedtage en målrettet strategi. Da deres’ målrettede profylakse ‘ – arm ikke omfattede omkostningerne ved overvågning af pp65-antigenæmi eller Dnaæmi, er dette ikke helt præ, som det almindeligvis praktiseres. Men deres artikel tyder på, at målrettede tilgange sparer penge.

konklusion

teknologi giver valg, der kan være forvirrende. Indtil sagen for eller imod hver strategi kan gøres overbevisende gennem en tilstrækkeligt drevet RCT (og slutpunkterne skal omfatte de direkte og indirekte effekter af CMV), bliver vi klinikere nødt til at finde en mellemvej, der inkorporerer elementer i begge strategier. Patienter med højeste risiko for CMV—sygdom− D+R-eller modtagere af anti—lymfocye-antistoffer-kan have brug for profylakse, mens andre patienter kan efterfølges af forebyggende tilstand.

interessekonflikter erklæring. Ingen erklæret.