2.5.1 5-HT2 og D2 receptorblokade
en undersøgelse af clocapins relative tilhørsforhold til 5-HT2-og D2-receptorer viser, at førstnævnte er større end sidstnævnte (Tabel 4), hvilket antyder, at ved de kliniske doser, der producerer graden af D2-blokade forudsagt af korrelationsundersøgelserne af for eksempel Creese og kolleger (1976), skal de fleste, hvis ikke alle, centrale 5-HT2-receptorer blokeres. Relevansen af denne situation blev først overvejet i forbindelse med akut EPS – ansvar, prækliniske undersøgelser har indikeret en interaktion mellem dopaminerge og serotoninerge mekanismer i forhold til induktion eller lindring af katalepsi-et muligt dyrekorrelat af neuroleptisk-induceret akut EPS hos mennesker. Situationen her er tvetydig, nogle undersøgelser indikerer en medvirkende rolle for serotonin i katalepsi produktion (Carter & Pycock, 1977; Balsara et al., 1979), andre, der ikke fandt nogen indflydelse på neuroleptisk-induceret katalepsi efter behandling med hverken p-chlorphenylalanin (Sarnek & Baran, 1975), metergolin (Vidali & Fregnan, 1979) eller den selektive 5-HT2-antagonist ketanserin (Amt et al., 1986). Desuden forventes klassiske neuroleptika, som udviser høj 5-HT2-receptoraffinitet (Tabel 4), At vise reduceret EPS-ansvar sammenlignet med andre neuroleptika, hvis denne hypotese var gyldig.
andre arbejdere., 1989) har taget en anden tilgang til 5-HT2-problemet ved at anvende multivariat analyse af in vitro-receptorbindende data for at skelne mellem klassiske og ikke-klassiske neuroleptika. Dette fik dem til at konkludere, at en rimelig nøjagtig klassificering kan foretages på basis af 5-HT2:D2-receptoraffinitetsforhold, hvor større 5-HT2 end D2-blokerende aktivitet er et krav for atypisk. Selvom dette ser ud til at løse problemet med for eksempel clotiapines klassiske karakter (ingen adskillelse mellem 5-HT2 og D2 blokerende aktivitet), er denne type tilgang også åben for kritik. Dette skyldes (1) inkluderingen af flere ikke-neuroleptiske midler i klassificeringen og analyserne, (2) utilstrækkelig klinisk feedback på flere andre forbindelser til at berettige deres betegnelse som atypiske stoffer, (3) sandsynligheden for, at nogle af de receptoraffiniteter, der er etableret in vitro, ikke afspejler forbindelsernes absolutte eller relative aktiviteter på disse steder in vivo (Andersen et al., 1986; Leysen et al., 1988) og (4) den forkerte klassificering af EPS-inducerende middel amoksapin (en demethyleret form af det klassiske neuroleptiske loksapin) som et atypisk neuroleptikum på dette grundlag. Derudover, hvis nedregulering af kortikale 5-HT2-receptorer efter akut, subakut eller kronisk administration tages som en afspejling af et lægemiddels funktionelle interaktion med denne receptor in vivo, har de samme arbejdere vist, at der er tilstrækkelig overlapning mellem closapin og flere klassiske neuroleptika (Matsubara & Meltser, 1989) for yderligere at stille spørgsmålstegn ved bidraget fra 5-HT2-blokade til dens atypiske EPS-profil. Kliniske undersøgelser vedrørende denne hypotese er stadig sjældne, skønt den selektive 5-HT2-antagonist ritanserin er rapporteret at reducere ekstrapyramidale symptomer hos patienter, der får klassiske neuroleptika (Bersani et al., 1986). Denne undersøgelse var imidlertid af åben karakter, baseline EPS-sværhedsgrad var kun mild til moderat, og de største forbedringer forekom i forhold til tremor og akatisi snarere end stivhed og akinesi.
mens bidraget fra clossapins 5-HT2-receptorblokade til dets lave EPS-ansvar er åbent for debat, kan der være et bedre grundlag for at overveje denne handling i forhold til dens gavnlige virkninger på negative symptomer. Således har flere undersøgelser rapporteret serotoninudtømning for at resultere i en forbedring af denne klasse af symptomer (Casacchia et al., 1975; de Lisi et al., 1982; Stahl et al., 1985), og der er rapporter om lignende resultater efter behandling med selektive 5-HT2-antagonister (Reyntjens et al., 1986). Disse fund sammen med klare indikationer på, at closapin påvirker central 5-HT-funktion hos mennesker (ackenheil, 1989), understøtter påstanden om, at lægemidlets 5-HT2-antagonisme kunne have en positiv indflydelse på dette aspekt af dets atypiske profil. På den anden side synes dette igen at være nødvendigt at være forbundet med kun svag D2-blokade for at forklare, at loksapin og clotiapin ikke udviser closapinlignende aktivitet i denne henseende.
klinisk erfaring med det nyligt introducerede antipsykotiske middel risperidon (Janssen et al., 1988), som viser en lignende relativ affinitet for 5-HT2-og D2-receptorer som closapin, forventes også at kaste mere lys over serotoninblokadens Bidrag til atypisk neuroleptisk aktivitet.