Farmakoterapeutisk klassifikation: trombocytaggregationsinhibitorer ekskl. heparin, ATC-kode: B01AC-04.
virkningsmekanisme
Clopidogrel er et prodrug, en af Hvis metabolitter er en hæmmer af blodpladeaggregering. Clopidogrel skal metaboliseres af CYP450 for at producere den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen. Den aktive metabolit af clopidogrel hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets blodpladep2y12-receptor og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af glycoprotein GPIIb/IIIa-komplekset og hæmmer derved blodpladeaggregering. På grund af den irreversible binding påvirkes de eksponerede blodplader i resten af deres levetid (ca.7-10 dage), og genvinding af normal trombocytfunktion sker med en hastighed, der er i overensstemmelse med blodpladeomsætningen. Blodpladeaggregering induceret af andre agonister end ADP hæmmes også ved at blokere amplifikationen af blodpladeaktivering ved frigivet ADP.
da den aktive metabolit dannes af CYP450, hvoraf nogle er polymorfe eller er genstand for hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter have tilstrækkelig trombocythæmning.
farmakodynamiske virkninger
gentagne doser på 75 mg dagligt frembragte betydelig hæmning af ADP-induceret blodpladeaggregering fra den første dag; dette steg gradvist og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var det gennemsnitlige inhiberingsniveau, der blev observeret med en dosis på 75 mg dagligt, mellem 40% og 60%. Blodpladeaggregering og blødningstid vendte gradvist tilbage til baseline-værdier, generelt inden for 5 dage efter, at behandlingen blev afbrudt.
klinisk effekt og sikkerhed
sikkerheden og effekten af clopidogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblinde studier med over 88.000 patienter: CAPRIE-undersøgelsen, en sammenligning af clopidogrel med ASA og cure, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-a-undersøgelserne, der sammenligner clopidogrel med placebo, begge lægemidler givet i kombination med ASA og anden standardbehandling.
nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt apopleksi eller etableret perifer arteriel sygdom
CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose som manifesteret ved nyligt myokardieinfarkt (< 35 dage), nyligt iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev fulgt i 1 til 3 år. I undergruppen for myokardieinfarkt modtog de fleste patienter ASA i de første par dage efter det akutte hjerteinfarkt.
Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske hændelser (kombineret endepunkt for myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) sammenlignet med ASA. I intention to treat-analysen blev der observeret 939 hændelser i clopidogrel-gruppen og 1.020 hændelser med ASA (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7%, ; p=0.045), hvilket for hver 1.000 patienter behandlet i 2 år svarer til, at yderligere 10 patienter forhindres i at opleve en ny iskæmisk hændelse. Analyse af total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8%) og ASA (6,0%).
i en undergruppeanalyse efter kvalificerende tilstand (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD) syntes fordelen at være stærkest (opnåelse af statistisk signifikans ved p=0, 003) hos patienter, der blev inkluderet på grund af PAD (især dem, der også havde en historie med myokardieinfarkt) (RRR = 23, 7%; CI: 8, 9 til 36, 2) og svagere (ikke signifikant forskellig fra ASA) hos patienter med slagtilfælde (RRR = 7, 3%; CI: -5, 7 til 18, 7 ). Hos patienter, der blev inkluderet i forsøget alene på grund af et nyligt myokardieinfarkt, var clopidogrel numerisk ringere, men ikke statistisk forskellig fra ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 til 11,7 ). Derudover antydede en undergruppeanalyse efter alder, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end den, der blev observeret hos patienter over 75 år.
da CAPRIE-studiet ikke var drevet til at evaluere effektiviteten af individuelle undergrupper, er det ikke klart, om forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af kvalificerende betingelser er reelle eller et resultat af tilfældighed.
akut koronarsyndrom
CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden ST-segmenthøjde (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden for K-bølge), som blev præsenteret inden for 24 timer efter indtræden af den seneste episode af brystsmerter eller symptomer, der var i overensstemmelse med iskæmi. Patienter skulle have enten EKG-ændringer, der var kompatible med ny iskæmi eller forhøjede hjertesymer eller troponin I eller T til mindst det dobbelte af den øvre normalgrænse. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initialdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge givet i kombination med ASA (75-325 mg en gang dagligt) og andre standardbehandlinger. Patienterne blev behandlet i op til et år. I CURE fik 823 (6,6%) patienter samtidig behandling med GPIIb/IIIa-receptorantagonist. Hepariner blev administreret hos mere end 90% af patienterne, og den relative blødningshastighed mellem clopidogrel og placebo blev ikke signifikant påvirket af den samtidige heparinbehandling.
antallet af patienter, der oplevede det primære endepunkt, var 582 (9, 3%) i den clopidogrel-behandlede gruppe og 719 (11, 4%) i den placebobehandlede Gruppe, En relativ risikoreduktion på 20% (95% CI på 10% -28%; p=0.00009) for den clopidogrel-behandlede gruppe (17% relativ risikoreduktion, når patienter blev behandlet konservativt, 29%, når de gennemgik perkutan transluminal koronar angioplastik (PTCA) med eller uden stent og 10%, når de gennemgik koronararterie bypass graft (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forhindret med relative risikoreduktioner på 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: -26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) og 14% (CI: -31,6; 44,2) i løbet af 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneders studieintervaller henholdsvis. Ud over 3 måneders behandling blev den fordel, der blev observeret i clopidogrel + ASA-gruppen, således ikke øget yderligere, mens risikoen for blødning var vedvarende (se pkt.4.4).
anvendelsen af clopidogrel til kur var forbundet med et fald i behovet for trombolytisk behandling (RRR = 43, 3%; CI: 24, 3%, 57, 5%) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18, 2%; CI: 6, 5%, 28, 3%).
antallet af patienter, der oplevede det co-primære endepunkt (CV-død, MI, slagtilfælde eller refraktær iskæmi) var 1.035 (16,5%) i den clopidogrel-behandlede gruppe og 1.187 (18.8%) i den placebobehandlede Gruppe, En relativ risikoreduktion på 14% (95% CI på 6% -21%, p=0, 0005) for den clopidogrel-behandlede gruppe. Denne fordel var hovedsageligt drevet af den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af MI . Der sås ingen effekt på hyppigheden af genophospitalisering for ustabil angina pectoris.
resultater opnået i populationer med forskellige karakteristika (f.eks. ustabil angina pectoris eller ikke-k-bølge MI, lave til høje risikoniveauer, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn osv.) var i overensstemmelse med resultaterne af den primære analyse. Især i en post-hoc-analyse hos 2.172 patienter (17% af den samlede cure-population), der gennemgik stentplacering (Stent-CURE), viste dataene, at clopidogrel sammenlignet med placebo viste en signifikant RRR på 26,2%, der favoriserede clopidogrel for det co-primære endepunkt (CV-død, MI, slagtilfælde) og også en signifikant RRR på 23,9% for det andet co-primære endepunkt (CV-død, MI, slagtilfælde eller refraktær iskæmi). Desuden gav sikkerhedsprofilen for clopidogrel i denne undergruppe af patienter ikke anledning til særlig bekymring. Resultaterne fra denne delmængde er således i overensstemmelse med de samlede forsøgsresultater.
fordelene ved clopidogrel var uafhængige af andre akutte og langvarige kardiovaskulære behandlinger (såsom heparin/LMVH, GPIIb/IIIa-antagonister, lipidsænkende lægemidler, betablokkere og ACE-hæmmere). Effekten af clopidogrel blev observeret uafhængigt af dosis af ASA (75-325 mg en gang dagligt).
hos patienter med akut MI med forhøjet ST-segment er sikkerheden og effekten af clopidogrel blevet evalueret i 2 randomiserede, placebokontrollerede, dobbeltblindede studier, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studiet omfattede 3.491 patienter, der var til stede inden for 12 timer efter påbegyndelsen af et MI-forhøjet St-niveau og planlagt til trombolytisk behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg støddosis efterfulgt af 75 mg/dag, n=1.752) eller placebo (n=1.739), begge i kombination med ASA (150 til 325 mg som støddosis efterfulgt af 75 til 162 mg/dag), et fibrinolytisk middel og, når det var relevant, heparin. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af sammensætningen af en okkluderet infarktrelateret arterie på angiogrammet forud for udladning eller død eller tilbagevendende MI før koronar angiografi. For patienter, der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død eller tilbagevendende myokardieinfarkt ved Dag 8 eller ved udskrivning på hospitalet. Patientpopulationen omfattede 19,7% kvinder og 29,2% patienter i 65 år. I alt 99,7% af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7%, ikke-fibrinspecifik: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hæmmere og 63% statiner.
femten procent (15, 0%) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21, 7% i placebogruppen nåede det primære endepunkt, hvilket repræsenterer en absolut reduktion på 6.7% og en 36% odds reduktion til fordel for clopidogrel (95% CI: 24, 47%; p < 0,001), hovedsageligt relateret til en reduktion i okkluderede infarktrelaterede arterier. Denne fordel var konsistent på tværs af alle præspecificerede undergrupper inklusive patienters alder og køn, infarktplacering og type fibrinolytisk eller heparin anvendt.
2H2 factorial design COMMIT-forsøget omfattede 45.852 patienter, der præsenterede inden for 24 timer efter symptomdebut på mistænkt MI med understøttende EKG-abnormiteter (dvs.St-forhøjelse, ST-depression eller venstre bundtgrenblok). Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891) i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivning på hospitalet. De co-primære endepunkter var død uanset årsag og den første forekomst af reinfarkt, slagtilfælde eller død. Befolkningen omfattede 27,8% kvinder, 58,4% patienter på 60 år (26% på 70 år) og 54,5% patienter, der fik fibrinolytika.
Clopidogrel reducerede signifikant den relative risiko for død af enhver årsag med 7% (p=0, 029) og den relative risiko for kombinationen af reinfarkt, slagtilfælde eller død med 9% (p=0.002), der repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5% og 0,9%. Denne fordel var konsistent på tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika og blev observeret så tidligt som 24 timer.
de-eskaleringofp2y12-Hæmmeragentsinacs
skift fra en mere potent P2Y12 – receptorinhibitor til clopidogrel i forbindelse med aspirin efter akut fase i ACS er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsorerede studier (ISS) – TOPIC og TROPICAL-ACS-med kliniske resultatdata.
den kliniske fordel, som de mere potente P2Y12-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, giver i deres pivotale studier, er relateret til en signifikant reduktion i recidiverende iskæmiske hændelser (inklusive akut og subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut revaskularisering). Selvom den iskæmiske fordel var konsistent i løbet af det første år, blev der observeret større reduktion i iskæmisk recidiv efter ACS i de første dage efter behandlingsstart. I modsætning hertil viste post-hoc-analyser statistisk signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y12 – hæmmere, der overvejende forekom i vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. Emne og TROPICAL-ACS blev designet til at studere, hvordan man afbøder blødningshændelserne, samtidig med at effektiviteten opretholdes.
emne (Timing af Blodpladeinhibering efter akut koronarsyndrom)
dette randomiserede, åbne forsøg omfattede ACS-patienter, der krævede PCI. Patienter på aspirin og en mere potent P2Y12-blokker og uden bivirkning efter en måned fik til opgave at skifte til fastdosis aspirin plus clopidogrel (de – eskaleret dobbelt blodpladebehandling (DAPT)) eller fortsættelse af deres lægemiddelregime (uændret DAPT).
samlet set blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret (de-eskaleret DAPT (n=322); uændret DAPT (n=323)). Opfølgning efter et år blev udført for 316 patienter (98,1%) i den de-eskalerede DAPT-gruppe og 318 patienter (98,5%) i den uændrede DAPT-gruppe. Den gennemsnitlige opfølgning for begge grupper var 359 dage. Karakteristika for den studerede kohorte var ens i de 2 grupper.
det primære resultat, en sammensætning af hjerte-kar-død, slagtilfælde, akut revaskularisering og BARC (Bleeding Academic Research Consortium), der blødte kar 2 1 år efter ACS, forekom hos 43 patienter (13,4%) i den de-eskalerede DAPT-gruppe og hos 85 patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p < 0,01). Denne statistisk signifikante forskel var hovedsageligt drevet af færre blødningshændelser, uden nogen forskel rapporteret i iskæmiske endepunkter (p=0.36), mens blødning fra Barc-Kurt 2 forekom mindre hyppigt i den de-eskalerede DAPT-gruppe (4, 0%) mod 14, 9% i den uændrede DAPT-gruppe (p<0, 01). Blødningshændelser defineret som alle BARC forekom hos 30 patienter (9, 3%) i den de-eskalerede DAPT-gruppe og hos 76 patienter (23, 5%) i den uændrede DAPT-gruppe (p<0, 01).
TROPICAL-ACS (test af respons på Blodpladeinhibering ved kronisk Blodpladebehandling for akutte Koronarsyndromer)
dette randomiserede, åbne forsøg omfattede 2.610 biomarkør-positive ACS-patienter efter vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-14) (N=1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7) derefter de – eskaleret til clopidogrel 75 mg/d (dag 8-14) (N=1309) i kombination med ASA (<100 mg/dag). På Dag 14 blev blodpladefunktionstest (PFT) udført. Kun prasugrel-patienterne blev fortsat med prasugrel i 11,5 måneder.
de de-eskalerede patienter gennemgik høj blodpladerreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR karrus 46 enheder, blev patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg / d i 11,5 måneder; hvis HPR< 46 enheder, fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor havde den guidede de-eskaleringsarm patienter på enten prasugrel (40%) eller clopidogrel (60%). Alle patienter blev fortsat med aspirin og blev fulgt i et år.
det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, apopleksi og Barc-blødningskvalitet, grad 2 efter 12 måneder) blev opfyldt, hvilket viste non-inferioritet. Femoghalvfems patienter (7%) i den guidede de-eskaleringsgruppe og 118 patienter (9%) i kontrolgruppen (p non-inferiority=0,0004) havde en hændelse. Den guidede de-eskalering resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske hændelser (2,5% i de-eskaleringsgruppen versus 3,2% i kontrolgruppen; p non-inferioritet=0,0115) eller i det centrale sekundære endepunkt for BARC-blødning, der blødte 2 ((5%) i de-eskaleringsgruppen versus 6% i kontrolgruppen (p=0,23)). Den kumulative forekomst af alle blødningshændelser (BARC klasse 1 til 5) var 9% (114 hændelser) i den guidede de – eskaleringsgruppe versus 11% (137 hændelser) i kontrolgruppen (p=0,14).
atrieflimren
de aktive og aktive studier, separate forsøg i det aktive program, omfattede patienter med atrieflimren (af), der havde mindst en risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på indskrivningskriterier indskrev læger patienter i aktiv-V, hvis de var kandidater til vitamin K-antagonist (VKA) – behandling (såsom varfarin). ACTIVE-a-undersøgelsen omfattede patienter, der ikke kunne modtage VKA-behandling, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at modtage behandlingen.
det aktive studie viste, at antikoagulerende behandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv end med clopidogrel og Asa.
ACTIVE-a-studiet (N=7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret studie, der sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N=3.772) med placebo + ASA (N=3.782). Den anbefalede dosis for ASA var 75 til 100 mg/dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.
patienter randomiseret i det aktive program var dem, der præsenterede med dokumenteret af, dvs. mindst 2 episoder med intermitterende af i de sidste 6 måneder og havde mindst en af følgende risikofaktorer: alder over 75 år eller alder 55 Til 74 år og enten diabetes mellitus, der kræver lægemiddelbehandling, eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret koronararteriesygdom; behandlet for systemisk hypertension; tidligere slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald (TIA) eller ikke-CNS systemisk embolus; venstre ventrikulær dysfunktion med venstre ventrikulær udstødningsfraktion <45%; eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den gennemsnitlige CHADS2-score var 2,0 (interval 0 -6).
de vigtigste eksklusionskriterier for patienter blev dokumenteret mavesårssygdom inden for de foregående 6 måneder; tidligere intracerebral blødning signifikant trombocytopeni (trombocyttal < 50 gange 109/l) krav til clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAC) eller intolerance over for nogen af de to forbindelser.
treoghalvfjerds procent (73%) af patienterne, der deltog i ACTIVE-a-studiet, var ude af stand til at tage VKA på grund af læge vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normalised ratio) overvågning, disposition for fald eller hovedtraume eller specifik risiko for blødning; for 26% af patienterne var lægens beslutning baseret på patientens uvillighed til at tage VKA.
patientpopulationen omfattede 41,8% kvinder. Gennemsnitsalderen var 71 år, 41,6% af patienterne var 75 år. I alt 23,0% af patienterne fik antiarytmika, 52,1% betablokkere, 54.6% ACE-hæmmere og 25,4% statiner.
antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af slagtilfælde, MI, ikke-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22, 1%) i gruppen behandlet med clopidogrel + ASA og 924 (24, 4%) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion på 11, 1%; 95% CI på 2, 4% til 19, 1%; p=0, 013), primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af af slagtilfælde. Slagtilfælde forekom hos 296 (7, 8%) patienter, der fik clopidogrel + ASA, og 408 (10, 8%) patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion, 28, 4%; 95% CI, 16, 8% til 38.3%; p=0, 00001).
pædiatrisk population
i et dosisoptrapningsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose (PICOLO) blev clopidogrel evalueret i på hinanden følgende doser på 0, 01, 0, 1 og 0, 2 mg/kg hos nyfødte og spædbørn og kun 0, 15 mg/kg hos nyfødte. Dosis på 0,2 mg/kg opnåede den gennemsnitlige procentvise hæmning på 49,3% (5 blodpladeaggregering forårsaget af ADP), hvilket var sammenligneligt med dosis hos voksne, der fik Plaviks 75 mg/dag.
i et randomiseret, dobbeltblindt parallelgruppestudie (klarinet) blev 906 pædiatriske patienter (nyfødte og spædbørn) med cyanotisk medfødt hjertesygdom pallieret med en systemisk til pulmonal arteriel shunt randomiseret til at modtage clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=439) sammen med samtidig baggrundsbehandling indtil tidspunktet for operation i anden fase. Den gennemsnitlige tid mellem shunt-palliation og første administration af studielægemidlet var 20 dage. 88% af patienterne fik samtidig ASA (interval på 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det primære sammensatte endepunkt for død, shunt-trombose eller hjerte-relateret intervention før 120 dages alderen efter en hændelse, der anses for at være trombotisk (89 for clopidogrel-gruppen og 90 for placebogruppen) (se pkt.4.2). Blødning var den hyppigst rapporterede bivirkning i både clopidogrel-og placebogrupperne; der var dog ingen signifikant forskel i blødningshastigheden mellem grupperne. I den langsigtede sikkerhedsopfølgning af denne undersøgelse fik 26 patienter med shunten, der stadig var på plads i en alder af et år, clopidogrel op til 18 måneder. Der blev ikke konstateret nye sikkerhedsproblemer under denne langsigtede opfølgning.
klarinet-og PICOLO-forsøgene blev udført under anvendelse af en sammensat opløsning af clopidogrel. I en relativ biotilgængelighedsundersøgelse hos voksne viste den konstituerede opløsning af clopidogrel et tilsvarende omfang og en lidt højere absorptionshastighed for den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den godkendte tablet.