sent i 1930 begyndte McCardell at arbejde som assistentdesigner for Robert Turk. Kort efter flyttede Turk til et større firma, Byley Frocks, og bragte McCardell med sig. I 1932 druknede Turk, og Claire blev bedt om at afslutte sin faldlinje.
den 27-årige chefdesigner rejste snart til Paris for inspiration, ligesom de fleste amerikanske designere gjorde. Ikke interesseret i at kopiere europæisk high fashion, McCardell søgte inspiration inden for kunst og street fashion. I løbet af 1930 ‘ erne begyndte hun at vise innovationer som rammer, spaghettistrengbånd og brugen af herretøjsdetaljer, der ville blive en del af hendes designsignatur. I 1938 moderniserede hun dirndl. Hun var også banebrydende for matchende separater.
i 1938 introducerede Claire McCardell klosterkjole, en bias-cut tentlike kjole. Den havde ingen sømmet talje og hang løst, men med et alsidigt bælte kunne det tilpasses til at kramme en kvindes kurver yndefuldt. Bedste & Co. eksklusivt solgt kjolen til $29,95, og den blev udsolgt på en dag. “Klosterkjole” blev bredt kopieret, og omkostningerne ved at forsøge at stoppe knock-offs kørte Byley-kjoler ud af drift.
efter lukningen af Byley-kjoler hyrede Hattie Carnegie McCardell til at arbejde for sit berømte klædefirma, men hendes design lykkedes ikke med Carnegies klienter, der var på jagt efter mere detaljerede varer. Mens han arbejdede for Hattie Carnegie, mødte McCardell Diana Vreeland (derefter på Harpers Basar). Hun ville blive Mccardells livslange ven og mester. I 1940, lige før han forlod Carnegie, deltog McCardell i sit sidste parisiske modeudstilling og foretrak fra da af at undgå enhver fransk indflydelse på hendes tøj.
Byley Frocks genåbnede i 1940 under ny ledelse, og McCardell vendte tilbage til mærket. Virksomhedens etiketter læste derefter,” Claire McCardell tøj af Byley”, hvilket gør hende til en af de første amerikanske designere, der har navnegenkendelse.
Anden Verdenskrig afskar amerikanske designere fra europæisk inspiration og begrænsede tilgængeligheden af nogle materialer. McCardell blomstrede under disse begrænsninger. Selvom mange designere betragtede dem for grundlæggende, arbejdede McCardell allerede med stoffer som denim, calico og uldtrøje, der var let tilgængelige under krigen. Hun populariserede balletten fladt, da McCardell reagerede på manglen på læder og bestilte Capesio til at producere en række balletflader, der passer til hendes design. Da regeringen annoncerede et overskud af vejrballon bomuldsmaterialer i 1944, købte McCardell dem hurtigt og brugte dem til at designe tøj, som patriotiske amerikanske kvinder bar med stolthed.
i 1941 producerede McCardell en række separater, der lavede ni tøj fra fem stykker. Stykkerne omfattede en taft nederdel, en jersey top og en jersey jakke. Samme år viste hun sin første “Kitchen Dinner Dress”. Lavet af bomuld havde “Kitchen Dinner Dress” en fuld nederdel med et vedhæftet forklæde.
i 1942 skabte McCardell sin berømte “Popover Dress”. Det var et svar på en Harpers Basarudfordring at skabe noget moderigtigt, man kunne bære for at rense huset og derefter bære til et cocktailparty. Den enkle grå kjole kom med en matchende grydelap, der passer ind i kjolelommen. “Popover kjole” solgt for $6,95 og mere end 75.000 blev solgt i den første sæson alene. Disse kjoler blev en hæfteklammer til McCardell-kollektioner, og med tiden lavede hun versioner i forskellige længder og stoffer. “Popover-kjolen” modtog et citat fra American Fashion Critics Association og i 1943 vandt McCardell en Coty-pris.
begyndende i 1945 blev McCardell præsenteret som en “amerikansk Look” designer af Lord & Taylors stormagasin. I 1946 vandt McCardell prisen for bedste Sportsbeklædningsdesigner, og i 1948 vandt hun Neiman-Marcus-prisen.