SAGSBERETNING
År: 2015 / bind: 63 / Udgave: 2 / side : 220-222
Citrinmangel: En behandlingsbar årsag til akut psykose hos voksne
Sunita Bijarnia-Mahay1, Johannes h Larberle2, V Larsonic r Larsfenacht2, Yosuke Shigematsu3, Renu Sachsena1, Ishvar C Verma1
1 Center for Medicinsk Genetik, Sir Ganga Ram Hospital, ny Delhi, Indien
2 Division of Metabolism, University Children ‘ s Hospital medicinsk videnskab, Fukui Universitet, Fukui, Japan
| Dato for offentliggørelse | 5-maj-2015 |
korrespondance adresse:
Dr. Sunita Bijarnia-Mahay
Center for Medicinsk Genetik, Sir Ganga Ram Hospital, Rajinder Nagar, ny Delhi
Indien
kilde til støtte: ingen, interessekonflikt: ingen
DOI: 10.4103 / 0028-3886.156285
| ” Abstract |
Citrinmangel er en autosomal recessiv genetisk lidelse forårsaget af en defekt i mitokondrie aspartat/glutamat antiporter, citrin. Forstyrrelsen manifesterer sig enten som neonatal intra-hepatisk kolestase eller forekommer i voksen alder med tilbagevendende hyperammonæmi og neuropsykiatriske forstyrrelser. Det har en høj forekomst i den østasiatiske befolkning, men er faktisk panetnisk. Vi rapporterer sagen om en 26-årig mandlig patient, der præsenterer episoder med unormal neuro-psykiatrisk adfærd forbundet med hyperammonæmi, som blev diagnosticeret med at have citrinmangel. Sekventering af SLC25A13-genet afslørede to nye mutationer, en enkelt basepar-deletion, c. 650delt (s.Phe217Serfs*33) i ekson 7 og en missense-mutation, c. 869t>C (s.Ile290Thr) i ekson 9. Bekræftelse af diagnosen tillod etablering af den relevante ledelse. Sidstnævnte er en væsentlig forudsætning for at opnå en god prognose såvel som for familierådgivning.
nøgleord: Citrinmangel; hyperammonæmi; Indien; organisk psykose; SLC25A13 gen
sådan citeres denne artikel:
Bijarnia-Mahay S, H. Citrinmangel: en behandlingsårsag til akut psykose hos voksne. Neurol India 2015;63:220-2
sådan citeres denne URL:
Bijarnia-Mahay S, H. P. R. P., R. P. V., Shigematsu Y, Sachsen R, Verma IC. Citrinmangel: en behandlingsårsag til akut psykose hos voksne. Neurol Indien 2015; 63: 220-2. Tilgængelig fra: https://www.neurologyindia.com/text.asp?2015/63/2/220/156285
| ” Indledning |  |
Citrinmangel (CTLN2) er en autosomal recessiv arvelig lidelse forårsaget af en defekt i mitokondrie aspartat/glutamat antiporter, citrin, kodet af SLC25A13-genet. Det manifesterer sig som tre kliniske fænotyper: (i) Neonatal intra-hepatisk kolestase (neonatal intra-hepatisk kolestase på grund af citrinmangel, NICCD); (ii) voksen form med tilbagevendende hyperammonæmi og neuropsykiatriske manifestationer (citrullinæmi type 2, CTLN2); og (iii) barndomsform med manglende trivsel og dyslipidæmi forårsaget af citrinmangel (FTTDCD).
citrintransportøren (aspartat-glutamatbæreren isoform 2) spiller en rolle i forskellige metaboliske veje, herunder aerob glykolyse, glukoneogenese, urinstofcyklus og syntese af proteiner og nukleotider. ,, Dens vigtigste rolle er at transportere aspartat fra mitokondrier ind i cytosolen i bytte for glutamat. , Dette fører til forringelse af ureagenese som aspartat, der er et substrat af argininosuccinatsyntetase, mangler, hvilket resulterer i akkumulering af citrullin såvel som ammoniak.
Citrinmangel blev først beskrevet hos patienter fra Japan, hvor forekomsten er meget høj. De estimerede frekvenser af slc25a13 homosygoter rapporteret af Lu et al. var en ud af 17.000 i Kina, en ud af 19.000 i Japan og en ud af 50.000 i Korea. Der er dog også rapporteret om sager fra Vietnam, Israel, Tjekkiet, USA og England. Indtil videre er der ikke offentliggjort nogen rapport fra Indien eller af en indisk oprindelsespatient. Voksne patienter manifesterer ofte symptomer relateret til denne mangel efter indtagelse af alkohol og sukker, indtagelse af medicin og/eller efter operation. Vi rapporterer sagen om en 26-årig mandlig patient, der præsenterer episoder med akut unormal neuropsykiatrisk adfærd forbundet med hyperammonæmi og bekræftet at have citrinmangel ved molekylære genetiske undersøgelser.
| ” Sagsberetning | |
en 26-årig mandlig patient præsenterede for akutafdelingen med akut døsighed og hyppige episoder med bisarr opførsel siden 6 uger. Den første episode startede med overdreven sløvhed og søvnighed. I løbet af denne episode viste han en bisarr opførsel, herunder delirium, og en upassende latter og aggression. Ingen udløsende faktor, især feber, traumer, stress eller forgiftning, kunne genkendes. Episoderne med unormal neuropsykiatrisk adfærd blev tilbagevendende med et voksende og aftagende mønster. Under en af episoderne opstod generaliserede tonisk-kloniske anfald med delirium, og han blev indlagt på sit hjemsted i Vestbengalen. Da han udviklede en yderligere depression i sensorium, blev han flyttet til et tertiært plejecenter. Elektroencefalografi (EEG) viste på det tidspunkt generaliserede udledninger og overdreven deltabølgeaktivitet, men hans hjerne computertomografi og magnetisk resonansafbildningsscanninger var normale, ligesom hans elektrokardiogram, røntgenbillede af brystet, abdominal ultralyd og rutinemæssigt komplet blodtælling, lever-og nyrefunktionstest, elektrolytter og estimering af glukose og skjoldbruskkirtelhormon. Urinporfyrinerne var negative. Cerebrospinalvæskestudiet var negativt for infektion. Plasma ammoniak udført efter alle ovennævnte tests var 298 liter/L (normal <35). Han blev derefter henvist til vores center for yderligere evaluering og ledelse.
ved optagelse blev hans vitale parametre opretholdt, men hans sensorium var deprimeret; bilateralt indsnævrede, men lige store elever blev bemærket uden fokal neurologisk underskud. Muskeltonus og reflekser var normale i alle fire lemmer. Resten af den kliniske undersøgelse var ikke bemærkelsesværdig.
ved yderligere søgning for at bestemme årsagen til encefalopati var de leverrelaterede undersøgelser, herunder virale markører og test for Vilsons sygdom, normale. Serumammoniak var kun let forhøjet (48 liter). Plasmaaminosyreniveauerne var normale. På en normal kost blev hans generelle tilstand marginalt forbedret.
på dag 8 for optagelse blev patienten døsig og holdt op med at reagere på verbale kommandoer. Hans vitale tegn var stabile. Ammoniakniveauerne steg til 350 liter / L. der blev tilsat natrium (250 mg/kg/dag i tre opdelte doser) for at afgifte ammoniak. Metabolisk screening med tandem – massespektrometri afslørede et forhøjet niveau af plasmalitrallin (376 liter/L; normalt 6-36 liter/L) med normale argininosuccinsyre -, methionin -, glutamin-og argininniveauer. Den biokemiske profil antydede enten citrullinæmi type 1 (argininosuccinatsyntetasemangel) eller en citrinmangel, baseret på den milde forhøjelse af plasma citrullin. Molekylære genetiske undersøgelser blev udført ved sekventering af SLC25A13-genet. Det afslørede to nye heterosygøse mutationer: en enkelt baseparsletion, c. 650elt (s.Phe217Serfs*33) i ekson 7 og en missense-mutation, c. 869t>C (s.Ile290Thr) i ekson 9 . Mens mutationen p.Phe217Serfs * 33 er efter al sandsynlighed den sygdomsfremkaldende mutation på grund af introduktionen af en tidlig stop af translation, mutationen p.ile290thr forudsiges også at være den sygdom, der forårsager en on in silico forudsigelse (f.eks. http://mitonet.charite.de/MutationTaster/index.html).
 |
Figur 1: kromatogram, der viser nukleotiderne omkring stedet for de to mutationer, der findes i patienten. Panel A og C viser vildtypesituationen, mens panel B viser frameshift forårsaget af sletning af enkelt basepar, c.650elt (s.Phe217Serfs*33) i ekson 7. Panel D viser den nye heterosygøse missense-mutation, c. 869T> C (s.Ile290Thr) i ekson 9. Pile angiver den nøjagtige position af mutationerne Klik her for at se |
patientens generelle tilstand blev gradvist forbedret ved ændring af hans diæt, og han blev udskrevet fra hospitalet med råd om at tage en diæt med højt proteinindhold og fedt, men med et lavt kulhydratindhold og supplere kosten med L-arginin. To år efter diagnosen forbliver han stabil uden yderligere krise.
| ” Diskussion | |
de typiske kliniske træk ved citrinmangel hos voksne inkluderer neuropsykiatriske symptomer såsom natlig delirium, aggression, irritabilitet, hyperaktivitet, vrangforestillinger, desorientering, rastløshed, døsighed, hukommelsestab, flagrende rysten, krampeanfald og koma; død kan skyldes hjerneødem. Disse symptomer er sandsynligvis relateret til de hævede niveauer af ammoniak og glutamin i hjernen. De typiske udløsende faktorer er ændringer i kosten såvel som intermitterende sygdomme. Koststyring er fortsat grundpillen i terapi, hvor det anbefalede regime er begrænsning af kulhydrater og en stigning i protein-og fedtindholdet (protein: fedt: kulhydrat eller PFC-forhold på 19%:44%:37%), som det er blevet anbefalet til de japanske patienter. Denne diæt, lav i kulhydrat og høj i protein og fedt, er i modsætning til den diæt, der gives i alle andre hyperammonemiske lidelser og i hepatisk encefalopati, hvor proteinbegrænsning sammen med en diæt med højt kulhydratindhold er grundpillerne i diætstyring. Patienter med citrinmangel har en iboende kærlighed til protein – og fedtrige fødevarer og har en modvilje mod kulhydratrig mad. Vores patient var måske sund indtil krisen på grund af hans iboende kostvaner.
levertransplantation forbliver den mest succesrige terapi for citrinmangel. Denne behandling kan ideelt set afværges ved hjælp af passende og strenge diætforholdsregler. Arginintilskud er en effektiv måde at reducere ammoniakniveauer i blodet, da det hjælper med at holde urinstofcyklussen i gang. Natriumpyruvat er også blevet forsøgt og bemærket at være effektivt i flere tilfælde.
diagnosen af citrinmangel, selvom den er sjælden, er vigtig, da dens styring er det modsatte af det for andre urinstofcyklusforstyrrelser. Behandling af hyperammonæmi med en proteinbegrænsning vil uundgåeligt vise sig dødelig i denne tilstand. Desuden indlægges mange voksne på intensivafdelingen for encefalopati med forhøjet intrakranielt tryk (på grund af hyperammonæmi). Under disse omstændigheder gives glycerolbehandling ofte, hvilket har vist sig at være skadeligt for disse patienter. Dette skyldes, at glycerol øger NADH+ / NAD-forholdet i cytosolen af hepatocytter, hvilket producerer yderligere metaboliske derangements, hvilket fører til øget hepatocellulær skade, encefalopati og undertiden død.
denne sagsrapport fremhæver behovet for at opretholde et højt indeks for mistanke hos voksne med en uforklarlig encefalopati, med eller uden hyperammonæmi, og at inkludere ammoniakanalyse i screeningsprotokollen, fordi det at nå en tidlig diagnose er af største vigtighed for et godt patientresultat. Dette er den første patient fra Indien, der rapporteres at have citrinmangel, hvilket yderligere understreger det faktum, at denne lidelse virkelig er panetnisk.
| ” anerkendelse | |
forfatterne vil gerne takke Dr. Anil Arora, seniorkonsulent gastroenterolog, Sir Ganga Ram Hospital for at henvise sagen og for at hjælpe med sagsbehandlingen. Arbejdet med urinstofcyklusforstyrrelser er støttet af National Science Foundation (grant 310030_153196 til JH).
| ” Referencer | |
|
Saheki T, Kobayashi K. Mitokondrie aspartatglutamatbærer (citrin) mangel som årsag til voksen-debut type II Citrullinæmi (CTLN2) og idiopatisk neonatal hepatitis (NICCD). J Hum Genet 2002; 47: 333-41.
|
|
|
Kobayashi K, Saheki T, sang YS. Citrinmangel. 2005 Sep 16 . I: Pagon RA, Adam MP, Amemiya A, Ardinder HH, bønne LJH, fugl TD, Dolan C, Fong C-T, Smith RJH, Stephens K, Se, redaktører. Generevurderinger. Seattle: universitetet i Seattle; 1993-2015. Tilgængelig fra: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181.
|
|
|
Saheki T, Kobayashi K, Iijima M, Nishi I, Yasuda T, Yamaguchi N, et al. Patogenese og patofysiologi af citrin (en mitokondriel aspartatglutamatbærer) mangel. Metab Hjerne Dis 2002; 17:335-46.
|
|
|
lu YB, Kobayashi K, Ushikai M, Tabata A, Iijima M, Li M, et al. Frekvens og distribution i Østasien af 12 mutationer identificeret i SLC25A13-genet hos japanske patienter med citrinmangel. J Hum Genet 2005; 50: 338-46.
|
|
|
Deng M, Ma YL, et al. SLC25A13 genanalyse i citrinmangel: seksten nye mutationer hos østasiatiske patienter og mutationsfordelingen i en stor pædiatrisk kohorte i Kina. PLoS en 2013; 8: e74544.
|
|
|
Fukushima K, Yasaki M, Nakamura M, Tanaka I, Kobayashi K, Saheki T, et al. Konventionel kostbehandling for hyperammonæmi er risikabelt i behandlingen af hepatisk encefalopati forbundet med citrinmangel. Praktikant Med 2010; 49: 243-7.
|
|
|
Kimura N, Kubo N, Narumi S, Toyoki Y, Ishido K, Kudo D, et al. Levertransplantation versus konservativ behandling for voksne type II citrullinæmi: vores erfaring og en gennemgang af litteraturen. Transplantation Proc 2013; 45:3432-7.
|
|
|
terapeutiske tilgange til patienter med voksne type II citrullinæmi (CTLN2): effektivitet af behandling med lavt kulhydrat kost og natriumpyruvat. Rinsho Shinkeigaku 2010; 50: 844-7.
|
|
|
K, Saheki t, Ikeda S. risiko for forværret encefalopati efter intravenøs glycerolbehandling hos patienter med voksen-debut type II Citrullinæmi (CTLN2). Praktikant Med 2005; 44: 188-95.
|
tal
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||