CIRT

klinisk spørgsmål

hos patienter med etableret aterosklerotisk hjertesygdom (tidligere MI eller multivessel koronar sygdom plus enten type 2 diabetes eller metabolisk syndrom) reducerer lavdosis methotreksat hjertehændelser sammenlignet med placebo?

bundlinie

hos patienter med etableret aterosklerotisk hjertesygdom (tidligere MI eller multivessel koronar sygdom plus enten type 2-diabetes eller metabolisk syndrom) kunne lavdosis methotreksat ikke reducere det primære endepunkt for ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina, der fører til revaskularisering eller kardiovaskulær død efter 2,3 år.

hovedpunkter

Inflammation har vist sig at være en årsagsfaktor i progressionen af aterosklerotisk hjertesygdom. I CANTOS-studiet førte selektiv hæmning af Interleukin-1b, en potent aktivator af medfødt immunitet, med det monoklonale antistof canakinumab til en reduktion i kardiovaskulære hændelser blandt patienter med en historie med MI og residuelt forhøjet c-reaktivt protein uden at udøve signifikante virkninger på lipidniveauer eller blodtryk. Imidlertid forbliver udbredt anvendelse af canakinumab begrænset af høje omkostninger og manglende erfaring med klinisk brug. I modsætning hertil er et billigt, bredt anvendt immunsuppressivt middel med en lang track record af sikker anvendelse blandt patienter med reumatisk sygdom, hvilket repræsenterer en mulig alternativ metode til opnåelse af modulering af inflammation for at reducere kardiovaskulære hændelser hos patienter med etableret aterosklerotisk hjertesygdom.

2018 Cardiovascular Inflammation Reduction Trial (CIRT)-studiet randomiserede 4.786 patienter med enten lavdosis methotreksat (15-20 mg en gang om ugen) eller placebo. Median 2.3 år (efter afslutning af undersøgelsen tidligt på grund af manglende effekt) var der ingen forskel i det primære endepunkt for ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina, der førte til revaskularisering eller kardiovaskulær død (4,13 pr.100 personår med methotreksat versus 4,31 pr. 100 personår med placebo). Efter 8 måneder var der ingen mærkbar reduktion fra baseline i inflammatoriske markører inklusive c-reaktivt protein, interleukin-1B eller interleukin 6 med metotreksatbehandling. Der var en beskeden stigning i forekomsten af cytopenier, forhøjede leverfunktionstest og ikke-basalcellehudkræft hos patienter randomiseret til metotreksat.

sammenfattende antyder CIRT-forsøget ingen fordel ved brugen af lavdosis methotreksat hos patienter med etableret aterosklerotisk hjertesygdom og snarere en beskeden, men signifikant stigning i bivirkninger, herunder ikke-basalcellehudkræft. Bemærk, I modsætning til CANTOS, tilmelding til CIRT krævede ikke et resterende forhøjet C-reaktivt proteinniveau, og medianniveauet Ved tilmelding var relativt lavt ved 1.6 mg / L; således kan manglende fordel have været relateret til tilmelding af patienter med begrænset inflammatorisk aktivitet til mål. I betragtning af manglende signifikant reduktion i surrogatmarkører for inflammatorisk aktivitet med metotreksat er der også mulighed for, at en mere effektiv dosis kan have haft fordel, selvom dette ville kræve yderligere dedikeret undersøgelse. Alternativt er det muligt, at nedstrøms målene for metotreksat simpelthen ikke er kritiske for den inflammatoriske komponent i aterosklerotisk sygdomsprogression.

retningslinjer

fra November 2018 er der ikke offentliggjort nogen retningslinjer, der afspejler resultaterne af dette forsøg.

Design

• multicenter, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret
• N=4786
  • lavdosis methotreksat (N=2391)
  • Placebo (N=2395)
• indstilling: 417 centre i Nordamerika
• tilmelding: 4. April 2013 – 13. marts 2018
• Median opfølgning: 2,3 år
• analyse: Intention-to-treat
• primært resultat: Ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina, der fører til revaskularisering, hjerte-kar-død

befolkning

inklusionskriterier

• alder 18 år
• myokardieinfarkt i fortiden og/eller multivessel koronar sygdom ved angiografi
• type 2 diabetes og/eller metabolisk syndrom
• afsluttet alle planlagte revaskulariseringsprocedurer
• medicinsk stabil i 60 dage fra indeks mi, kirurgisk procedure eller anden signifikant sygdom

eksklusionskriterier

• kronisk leversygdom
• kronisk inflammatorisk tilstand såsom lupus eller reumatoid arthritis, ulcerøs colitis eller Crohns sygdom
• kronisk infektionssygdom
• interstitiel lungesygdom eller lungefibrose
• myeloproliferativ sygdom i de sidste 5 år
• HIV-positiv
• krav eller intolerance over for metotreksat
• anamnese med ikke-basal celle malignitet eller behandling for lymfoproliferativ sygdom inden for 5 år
• krav til brug af lægemidler, der ændrer folatmetabolisme
• historie med alkoholmisbrug eller uvilje mod at begrænse forbruget til mindre end 4 drikkevarer om ugen
• kvinder i den fødedygtige alder (selvom de bruger oral prævention) eller har til hensigt at amme
• mænd, der planlægger at blive far til børn i undersøgelsesperioden eller ikke er villige til at bruge prævention
• forventet levetid < 3 år eller usandsynligt at overholde efterforsker
• kronisk brug af oral eller IV steroidbehandling eller andre immunsuppressive eller biologiske responsmodifikatorer
• historie med hepatitis B eller C
• kronisk perikardieeffusion, pleural effusion eller ascites
• NYHA klasse IV hjertesvigt

baseline karakteristika

fra placebogruppen.

• demografi: alder 66,0 år, kvinde 18,2%, ikke-hvid 20,9%
• comorbiditeter: ryger 11,3%, BMI 31,3, HTN 90,6%, HKS MI 60,9%, multivessel koronar sygdom 39,1%, DM 34,4%, metabolisk syndrom 32,6%, CHF 13,9%, HKS PCI 59, 3%, 43, 1%, familiehistorie med for tidlig CAD 25, 3%
• medicin: ACEI/arb 72, 0%, statin 85, 7%, betablokker 79, 5%, antiplatelet 85, 8%
• biomarkører: total cholesterol 140, 9, LDL 68, 0, HDL 41, 0, hscrp 1.50, IL-1B 1.46, IL-6 2.30, a1c 6.5

interventioner

• patienter randomiseret 1:1 til lavdosis methotreksat eller matchende placebo
• kvalificerede patienter gennemgik åben indkøringsfase, der varede 5-8 uger, hvor de fik 1 mg oral folsyre dagligt sammen med oral methotreksat en gang ugentligt i doser, der steg sekventielt fra 5 mg til 10 mg til 15 mg.
  • patienter, der oplevede bivirkninger eller laboratorieabnormaliteter i indløbsfasen, blev ekskluderet
  • patienter, der tolererede 15 mg dosis uden bivirkninger eller laboratorieabnormiteter i to på hinanden følgende uger fortsatte med randomisering
• randomiseret stratificeret efter sted, Type indekshændelse, tid siden indekshændelse og status med hensyn til risikofaktorer
• alle patienter tog folsyre 1 mg dagligt
• efter 4 måneder blev dosis af studiemedicin øget til 20 mg ugentligt (eller matchende placebo)
• en computeriseret algoritme (baseret på niveauer af centralt målte laboratorieværdier og rapporterede symptomer, vurderet hver 2.måned) blev brugt til at justere dosis af studiemedicin på en standardiseret måde

resultater

sammenligninger er lavdosis metotreksat versus placebo

primære resultater

ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde, indlæggelse for ustabil angina, der kræver revaskularisering 201 (4,13%) vs. 207 (4, 31%); HR 0, 96 (95% CI 0, 79-1, 16); p = 0, 67

sekundære resultater

død uanset årsag 96 (1, 80%) versus 83 (1, 55%); hr 1, 16 (95% CI 0, 87-1.56) primært resultat eller enhver koronar revaskularisering 278 (5,86%) vs. 288 (6,15%); HR 0,95 (95% CI 0,81-1,12) indlæggelse for kongestiv hjertesvigt 48 (0,95%) vs. 53 (1,06%); HR 1,06 (95% CI 0,60-1,31) ikke-dødelig MI 113 (2,29%) vs. 114 (2, 32%); HR 0, 99 (95% CI 0, 76-1, 29)

sikkerhedsresultater

alvorlig bivirkning 569 (13, 5/100 Person-år) vs. 549 (13, 0/100 person-år); p = 0, 52 enhver kræft 52 (1, 03/100 person-år) vs. 30 (0, 60/100 person-år); p = 0,02 forhøjet ALAT 49 (0,97/100 person-år) vs. 17 (0,34/100 person-år); P < 0,001 leukopeni 241 (5,14/100 person-år) vs. 172 (3.63/100 person-år); p < 0.001

Undergruppeanalyser

• der var ingen signifikante interaktioner i henhold til type indekshændelse, tid siden indekshændelse, status med hensyn til diabetes eller det metaboliske syndrom på tidspunktet for tilmelding, tid brugt tilmeldt forsøget eller niveauer af baseline højfølsom c-reaktivt protein

kritik

• Indkøringsfase, der varer 5-8 uger, reducerer i undersøgelsen
• manglende fald i inflammatoriske markører efter 8 måneder med i modsætning til CANTOS var der ikke noget krav om forhøjede inflammatoriske markører ved studiestart, og median hsCRP Ved tilmelding var således lav (1,6 mg/L versus 4,2 mg/L i CANTOS). Således kan mangel på resterende inflammatorisk aktivitet hos mange indskrevne patienter have bidraget til manglende observeret effekt med metotreksat.

finansiering

• undersøgelse støttet af NHLBI