Ciclopiroks 8% HPCH neglelak i behandlingen af Mild til moderat Onychomycosis: En randomiseret, dobbeltblind Amorolfin-kontrolleret undersøgelse ved hjælp af en blindet Evaluator

abstrakt

dette var et randomiseret, kontrolleret klinisk forsøg med parallel gruppe med en blindet evaluator, designet til at sammenligne effektiviteten og sikkerheden af neglelakken P-3051 med amorolfin 5% til behandling af mild til moderat tånegl onychomycosis. Patienterne blev behandlet i 48 uger med P-3051 dagligt eller to gange ugentligt med amorolfin 5%. Ud af 120 evaluerbare patienter fik 60 (50,0%) p-3051 og 60 (50,0%) amorolfin 5%. Ved baseline var de to grupper homogene med hensyn til race, patogener, antal berørte tånegle og sværhedsgraden af det inficerede målspikområde. Den statistiske overlegenhed af P-3051 versus amorolfin blev opnået efter 48 uger (behandlingssucces: 58,3% for P-3051 vs. 26,7% for amorolfin, p

Kurt 2015 S. Karger AG, Basel

introduktion

Onychomycosis er en svampespikinfektion, der generelt påvirker 12-13% af befolkningen . Sygdommen kan føre til negledystrofier, hvis den ikke behandles, såsom onykolyse, misfarvning og fortykning på grund af svampekolonisering af sengen og matricen .

mens oral systemisk terapi i vid udstrækning anvendes til de mere alvorlige tilfælde af onychomycosis, mens man ikke overvejer spørgsmålet om bivirkninger eller lægemiddelinteraktioner , anbefales topiske neglelakker til behandling af mild til moderat onychomycosis, da de minimerer lægemiddeleksponering, lægemiddelinteraktioner og bivirkninger (AEs).

i mange år har der kun været to aktuelle produkter, der fås som neglelakformuleringer, der anvendes i de fleste europæiske lande: amorolfin 5% og ciclopiroks 8%. Begge produkter påføres i et uopløseligt køretøj, der kræver søm arkivering før påføring og et organisk opløsningsmiddel til fjernelse.

i de senere år er en innovativ, vandopløselig ciclopiroks 8% formulering i Hydro-propyl Chitosan (HPCH) teknologi (P-3051) blevet godkendt og markedsført i mere end 40 lande. Det kræver ikke søm arkivering og fjernes let med vand, hvilket i høj grad forbedrer patientens overholdelse.

HPCH er i stand til at danne en usynlig film på negleoverfladen, som kan forhindre svampeinvasion . Desuden tillader HPCH sammensætningen at forblive i kontakt med negleoverfladen længe nok til en betydelig ciclopiroks indtrængning i og gennem neglen .

P-3051 udviste en bedre gennemtrængning og en højere forudsagt effekt efter in vivo multipel anvendelse på humane fingernegle sammenlignet med den traditionelle uopløselige 8% formulering og amorolfin 5% .

i 2009, Baran et al. viste en statistisk signifikant overlegenhed af P-3051 med hensyn til effektivitet i forhold til referenceuopløselig ciclopiroks neglelak hos 454 milde til moderate onychomykotiske patienter behandlet i 48 uger.

kontroversielle data fra kontrollerede studier er tilgængelige til vurdering af amorolfin 5% effekt. I en nylig multicenter, randomiseret, åben og kontrolleret undersøgelse udført på 142 onychomycotiske patienter, viste amorolfin 5% fuldstændig helbredelse hos 12,7% .

i en anden kontrolleret undersøgelse, der havde til formål at evaluere effektiviteten af en terbinafin neglelak, blev amorolfin 5% valgt som komparator ; undersøgelsen, der blev udført på 1.029 onychomycotiske patienter, viste en meget dårlig effekt af produktet .

generelt er udbredelsen af en blindet evaluator i de seneste årtier blevet en almindelig praksis i kliniske forsøg med onychomycosis i tilfælde af forskellige produktegenskaber. Denne fremgangsmåde betragtes enstemmigt som videnskabeligt gyldig og er blevet standardpraksis, når man sammenligner aktuelle produkter, der ikke kan gøres blinde af åbenlyse grunde. Derfor besluttede Polichem SA at vurdere den kliniske effekt af P-3051 versus amorolfin 5% i et sammenlignende klinisk forsøg ved hjælp af en blindet evaluator.

patienter og metoder

studiedesign

dette var en randomiseret, kontrolleret parallelgruppestudie under en blindet evaluator (pm1125-undersøgelse, EudraCT No. 2011-003087-70). Forsøget var rettet mod at vurdere effektiviteten og sikkerheden af P-3051 (ciclopoli Karr 8%, Taurus Pharma, Bad Homburg, Tyskland) versus amorolfine 5% (Loceryl Karr 5%, Galderma Laboratorium GmbH, D Karrsseldorf, Tyskland) hos patienter med mild til moderat tånegl distal lateral subungual onychomycosis forårsaget af dermatofytter, gær og forme af mindst en stor tånegl (målspik) uden tilstedeværelse af gule pigge, dermatophytoma eller lunula involvering.

ifølge protokollen måtte patienter, 18-75 år, underskrive en informeret samtykkeformular inden tilmelding. De patienter med et inficeret målspikområde på 25 og 75% og med både positiv KOH og kultur for svampespikpatogener ved screening blev indskrevet i forsøget.

samtidig svær plantar tinea pedis, andre sømabnormaliteter (såsom psoriasis eller lichen planus) og anvendelse af enhver systemisk eller topisk behandling var ikke tilladt.

efter en indkøringsperiode på 4-5 uger, der var nødvendig for at opnå kulturresultatet af negleprøverne, blev patienter randomiseret i et forhold på 1:1 for at modtage enten P-3051 eller amorolfin 5% neglelak (randomiseringsbesøg). Efterforskeren tildelte behandlingerne, sekventielt nummereret, til hver patient i henhold til en randomiseringsliste.

patienterne blev instrueret i at udføre en daglig påføring af neglelakken til et 48-ugers behandlingsforløb med P-3051 eller en to gange om ugen ansøgning med amorolfine 5% i henhold til instruktionerne i indlægssedlen.

undersøgelsen blev udført på en åben måde på grund af de forskellige administrationsplaner og de tekniske egenskaber ved de to formuleringer (dvs.fjernelsesprocedurer). Den accepterede blindede evalueringsmetode blev brugt til at undgå den potentielle bias ved et åbent design. Patienterne gennemgik yderligere fem kliniske besøg efter 4, 8, 12, 24 og 48 uger.

effekt-og sikkerhedsvurderinger

de vigtigste effektvariabler var komplet hærdningshastighed, behandlingssucces og mykologisk kur, evalueret på forskellige tidspunkter i intent-to-treat (ITT) – populationen. Komplet kur blev defineret som en sammensætning af negativ KOH-mikroskopi og negativ kultur for svampepatogener uden resterende klinisk involvering af måltåneglen. Behandlingssucces blev defineret som negativ KOH-mikroskopi og negativ kultur for svampepatogener såvel som 10% resterende involvering af måltåneglen. Mykologisk kur blev defineret som både negativ direkte mikroskopi og negativ kultur. Sikkerheden blev vurderet gennem AE-optagelsen af efterforskeren.

fotografier og planimetri

ved screeningsbesøget og ved hvert studiebesøg (undtagen ved randomiseringsbesøget), før negleskrabningen til mykologisk test, blev to digitale fotografier taget af efterforskeren under standardbetingelser ved hjælp af et reflekskamera med en linse. Det første fotografi viste målet store tånegl som det viste sig. Derefter spores den lokale efterforsker direkte omridset af det syge område (hvis det er til stede) på patientens negle og tog yderligere fotografier.

billederne relateret til besøg i uge 24 og 48 med omridset af det syge område tegnet af den lokale efterforsker blev gennemgået af den blinde evaluator.

statistiske analyser

en stikprøvestørrelse på 120 patienter (60 patienter pr.gruppe) blev anset for nødvendig for at påvise en forskel på 14% i succesrate mellem de to behandlingsgrupper baseret på resultaterne fra tidligere undersøgelser , hvor P-3051 og amorolfin opnåede effektparameteren hos henholdsvis 80 og 66% af patienterne. Under forudsætning af en screeningsfejlrate på 30% af patienterne, der viste negativ svampekultur, måtte omkring 160 patienter vælges til screening. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af SAS Kurt 9.2-programmet (SAS Institute Inc., Cary,N. C., USA).

signifikansniveauet var lig med 5% for alle test, og der blev ikke foretaget nogen justeringer for multiple test.

den vigtigste effektivitetsanalyse blev udført på ITT-populationen, dvs.på alle patienter, der var tilmeldt og randomiseret, og dem, der havde modtaget mindst en dosis af studiemedicinen.

å-testen blev brugt til at vurdere forskellen mellem de to behandlinger med hensyn til andelen af behandlingssucces og andelen af fuldstændigt hærdede tilfælde i uge 12, 24 og 48.

sikkerhedspopulationen blev defineret som alle patienter randomiseret og behandlet mindst en gang.

AEs var baseret på sikkerhedspopulationen. De blev kodet ved hjælp af MedDRA version 16, og forekomsten blev opstillet efter foretrukket Term og efter systemorganklasse pr.behandlingsgruppe. Sikkerhedsanalyse omfattede tabulering af typen og hyppigheden af alle Ae ‘ er. Resultaterne blev opsummeret af deres forhold til undersøgelsesmedicinerne og af deres sværhedsgrad (dvs.mild, moderat eller svær).

nummer nødvendigt til behandling af analyse

det nødvendige antal til behandling (NNT) er en epidemiologisk foranstaltning, der bruges til at vurdere effektiviteten af sundhedsintervention, typisk behandling med en medicin. NNT er det gennemsnitlige antal patienter, der skal behandles for at forhindre et yderligere dårligt resultat (dvs.antallet af patienter, der skal behandles for at en kan drage fordel sammenlignet med en kontrol i et klinisk forsøg). Det defineres som det inverse af den absolutte risikoreduktion (beregnet som en måde at måle størrelsen på en forskel mellem effektiviteten af to behandlinger), som beskrevet i milepælspapiret i Laupacis et al. . NNT er nyttigt, hvis flere behandlinger vurderes for det samme resultatmål hos patienter med lignende baseline-tilstande og behandlingslængder . Den ideelle NNT er 1, hvor alle forbedrer sig med behandling, og ingen forbedrer sig med kontrol. Jo højere NNT er, desto mindre effektiv er behandlingen.

NNT og de nedre/øvre 95% konfidensgrænser opnås almindeligvis ved at invertere den absolutte risikoreduktion af det aktive lægemiddel versus placebo og de tilhørende nedre/øvre 95% konfidensgrænser.

resultater

demografi og Baseline karakteristika

samlet set blev 154 patienter screenet, og 120 patienter blev randomiseret til en af behandlingerne. Alle patienter var kaukasiere, og der var en højere andel af kvinder sammenlignet med mænd. Begge grupper var homogene med hensyn til køn, alder og vægt såvel som antallet af berørte tånegle, årsagspatogener og procentdelen af det inficerede målspikområde. Dette er i overensstemmelse med en population af moderat onychomycosis. Baseline karakteristika for undersøgelsespopulationen og mykologiske resultater ved inklusion er opsummeret i tabel 1.

effekt

Figur 1 rapporterer de observerede resultater for den komplette hærdningshastighed. Antallet af patienter, der blev helbredt i uge 48, var 21 (35,0%) i p-3051-gruppen og kun 7 (11,7%) i amorolfine 5% – gruppen, hvilket resulterede i en meget høj statistisk overlegenhed (p < 0,001) til fordel for P-3051. I uge 24 var 9 patienter (15,0%) i p-3051-gruppen og 6 (10,0%) i amorolfin-5% – gruppen allerede helbredt. Forskellen mellem grupperne var imidlertid ikke statistisk signifikant (p = 0,408) på dette tidspunkt. Den komplette helbredelse af negleinfektion behandlet med P-3051 ved afslutningen af behandlingen er dokumenteret i figur 2.

figur 3 repræsenterer de resultater, der blev observeret i behandlingssuccesparameteren: i uge 48 blev 35 patienter betragtet som vellykket behandlet (58, 3%) i p-3051-gruppen versus kun 16 patienter (26, 7%) i amorolfin 5% – gruppen (p < 0.001), hvilket resulterer i en meget høj statistisk overlegenhed af P-3051. I uge 24 viste 24 patienter (40,0%) I P-3051-gruppen og 16 (26,7%) i amorolfin-5% – gruppen en klinisk fordel. Forskellen mellem grupperne var ikke statistisk signifikant (p = 0,121) på dette tidspunkt.

resultaterne i uge 48 viste, at mykologisk kur blev observeret hos alle 60 patienter (100,0%) i P-3051-gruppen og hos 49 (81.7%) i amorolfin 5%-gruppen, der viser en meget høj statistisk signifikant effekt (p < 0,001) til fordel for P-3051. Ud af 11 (18,3%) mykologiske svigt i amorolfin 5% – gruppen var 8/47 (17%) dermatofytter og 3/11 (27%) Candida spp., mens forme blev udryddet (2/2). Resultaterne er vist i figur 4.

disse resultater er også i overensstemmelse med de to parametre (KOH-mikroskopi og kultur), når de tages enkeltvis (data ikke vist).

resultaterne i uge 24 viste, at mykologisk kur blev observeret hos 58 patienter (96, 7%) i p-3051-gruppen og i 52 (86, 7%) i amorolfin 5% – gruppen: i dette tilfælde var forskellen mellem grupperne statistisk signifikant (p < 0, 05) til fordel for P-3051, også i uge 24.

sikkerhed

ingen af patienterne i nogen af grupperne havde alvorlige Ae ‘er, AE’ er med svær intensitet, behandlingsrelaterede Ae ‘er eller nogen Ae’ er, der førte til en bestemt seponering af behandlingen. En patient (1.6%) I P-3051-gruppen midlertidigt afbrudt behandling på grund af AEs, der består af traumer af højre fod. Da der ikke blev rapporteret om alvorlige eller behandlingsrelaterede bivirkninger, der førte til midlertidig eller endelig seponering af studiemedicinerne hos nogen patient i begge grupper, er det muligt at bekræfte, at begge behandlinger var godt tolereret uden nogen sikkerhedsproblemer.

NNT-analyse i PM1125

da pm1125 ikke inkluderede en placebo-arm, blev der beregnet et ‘formodet’ estimat af placebo-effekt ved hjælp af data indsamlet fra køretøjskontrollerede studier (uden P-3051) rapporteret i tabel 2 . Det samlede skøn over hærdningshastigheden i køretøjsgruppen (2,11%), opnået ved at kombinere de fem undersøgelser, blev anvendt som en historisk køretøjskontrolgruppe.

NNT ‘ erne beregnet ved hjælp af komplette hærdningsdata vises i tabel 3. NNT-dataene viser tydeligt, at P-3051 er næsten 4 gange mere effektiv end amorolfin 5%. Med andre ord, mens det kun er nødvendigt at behandle 3 patienter med P-3051 for at få i gennemsnit 1 kur, skal man behandle 11 patienter med amorolfin 5% for at opnå de samme kliniske resultater. Desuden indikerer det ikke-overlappende 95% konfidensinterval en statistisk signifikant overlegenhed af P-3051 versus amorolfin 5%.

NNT-analyse i tidligere RCT-Europæiske Studier

der blev udført en yderligere analyse, der sammenlignede data indsamlet fra de pivotale studier af Baran et al. (P-3051 pivotalt forsøg), Gupta et al. elevers et al. (amorolfin 5% som reference, beregnet ved hjælp af placebo af testlægemidlet og terbinafin negleopløsning). NNT ‘ erne beregnet ved hjælp af komplette hærdningsdata fra pivotale studier vises i tabel 4.

NNT-dataene viser tydeligt, at P-3051 er næsten 6 gange mere effektiv end amorolfin 5% i fuldstændig helbredelse. De ikke-overlappende 95% konfidensintervaller indikerer en statistisk signifikant overlegenhed af P-3051 versus amorolfin 5%. Desuden forekommer P-3051 klinisk overlegen sammenlignet med standard uopløselige 8% formulering.

Diskussion

dette kliniske forsøg sammenlignede to af de topiske behandlinger, der er mest udbredt i Europa til behandling af onychomycosis, P-3051 (ciclopiroks 8% neglehydrolak) og amorolfin 5%.

selvom der allerede var opnået opmuntrende resultater i In vitro såvel som i in vivo-undersøgelser ved hjælp af HPCH-teknologi, hvad angår en bedre aktiv gennemtrængning af P-3051 sammenlignet med amorolfin, manglede der stadig en sammenlignende klinisk undersøgelse mellem de to forbindelser, og af denne grund er det blevet udført.

mykologisk kur blev valgt som et objektivt uafhængigt endepunkt til evaluering af antifungale midler . I denne kliniske undersøgelse er et stort spektrum af neglepatogener blevet behandlet, hvilket afslører en lignende virkning både af P-3051 og af amorolfin 5% på mykologiske fund indtil den 24.behandlingsuge. I de følgende 6 måneders behandling steg den antifungale aktivitet af P-3051 indtil 100% med hensyn til omdannelse til negativ Kultur og KOH-mikroskopianalyse, hvilket bekræftede den antifungale aktivitet af P-3051, som allerede vist af Baran et al. .

på den anden side udøvede amorolfin 5% den maksimale effekt efter 24 uger, men overraskende faldt dens antifungale aktivitet efter 48 ugers behandling.

dette problem forklares ved forekomsten af stammer, der er resistente over for amorolfin 5%, og den velkendte mangel på tolerance eller resistens af svampe over for ciclopiroks, sandsynligvis på grund af dets multiple virkningsmekanismer; denne kendsgerning kan bidrage til reduktion af tilbagefaldshastigheden i p-3051-gruppen sammenlignet med amorolfin 5%-gruppen på grund af den mulige udvælgelse af lægemiddelresistente stammer i sidstnævnte tilfælde.

efter en 48-ugers behandling viste selv den kliniske effekt af amorolfin 5% en beskeden forbedring sammenlignet med resultaterne opnået efter 6 måneders behandling. Dette fund er i modsætning til anbefalingerne fra eksperter, hvilket tyder på, at længden af behandling med topiske lægemidler i mild til moderat onychomycosis ikke bør være mindre end 1 år. Det blev endda foreslået, at en forlængelse af behandlingsvarigheden til 18 måneder kunne give et bedre klinisk resultat, der afspejler ægte neglepatologi .

det er vores erfaring, at de yderligere kliniske fordele, der forventes i de følgende 24 ugers behandling og relateret til den normale vækst af neglen, syntes at være næsten nul på grund af den mulige forekomst af tilbagefald eller resistens.

i det foreliggende forsøg er effekten af amorolfin 5% neglelak (med en fuldstændig hærdningshastighed på ca.12%) imidlertid højere end resultaterne i undersøgelsen af Elevski et al. (hvor den komplette hærdningshastighed var 0,96%) og i det væsentlige i overensstemmelse med de data, der blev opnået i undersøgelsen af Paul et al. (12.7%).

den effektrate, der er vist af P-3051 i dette forsøg , med hensyn til den tidligere pivotale undersøgelse, kunne være en henvisning til en population ved baseline med hensyn til mildere neglepatogeninfektioner.

det er derfor ikke overraskende, at der blev rapporteret om højere effektivitetsrater med kriterier, der er mindre restriktive, men bestemt tættere på den daglige håndtering af sygdommen.

endelig er resultaterne opnået i dette head-to-head studie mellem P-3051 og amorolfin 5% ikke uventede. Faktisk viste sammenligningen af NNT-analysen en bedre klinisk effekt af P-3051 versus amorolfin 5%, der spænder fra 4 til 6 gange.

både P-3051 og amorolfin 5% blev meget veltolereret, hvilket bekræfter en fremragende sikkerhedsprofil.

konklusion

resultaterne af denne sammenlignende kliniske undersøgelse versus amorolfin 5% og af den tidligere pivotale undersøgelse versus den uopløselige formulering af ciclopiroks 8% førte til, at P-3051 blev betragtet som det mest effektive topiske lægemiddel til behandling af mild til moderat onychomycosis.

dens virkning, forskellig fra amorolfin 5%, opretholdes på lang sigt af den veldokumenterede evne af ciclopiroks, som ikke inducerer svampebestandighed.

som følge heraf bør P-3051 fra nu af betragtes som guldstandarden for topisk behandling af onychomycosis.

bekræftelse

dette projekt blev finansieret af Polichem SA, som designede og gennemførte undersøgelsen, indsamlede dataene, udførte datastyring, dataanalyse og fortolkning af dataene.

Erklæring om etik

undersøgelsen blev gennemgået og godkendt af de relevante institutionelle Gennemgangsudvalg/uafhængige etiske udvalg og gennemført mellem februar 2012 og juni 2014 efter god klinisk praksis (CPMP/ich/135/95), Helsinki-erklæringen og dens efterfølgende ændringer samt de nationale regler.

Disclosure Statement

ingen af forfatterne har tilknytning til eller er involveret i nogen organisation eller enhed med nogen økonomisk eller ikke-finansiel interesse (såsom personlige eller professionelle forhold, tilknytning, viden eller overbevisning) i det emne eller materiale, der er diskuteret i papiret.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
Lægemiddeldosering: Forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: erklæringerne, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktøren(e). Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.