billede: kunstnerens indtryk af chromothripsis. se mere
kredit: Spencer Phillips / EMBL-EBI
forskere ved Harvard Medical School og EMBL-EBI har udført den største analyse på tværs af kræftformer af det nyopdagede mutationsfænomen chromothripsis. Denne undersøgelse er den største af sin art til dato, der indeholder helgenomsekventeringsdata fra over 2600 tumorer, der spænder over 38 forskellige typer kræft.
Chromothripsis
Chromothripsis, eller ‘kromosomknusning’, er en mutationsproces, hvor store strækninger af et kromosom gennemgår massive omlejringer i en enkelt katastrofal begivenhed. De kromosomale regioner fragmenteres i mindre stykker, omarrangeres og genforenes, hvilket fører til en ny genomkonfiguration.
fuldt ud at forstå, hvordan disse ændringer driver kræftgenomudvikling, og hvilke molekylære mekanismer der er involveret i deres generation, er vigtige skridt hen imod forståelse af kræftgenomudvikling.
denne forskning blev offentliggjort i Nature Genetics som en del af Pan-Cancer Analysis of Helgenomes-projektet, en global indsats, der involverer det internationale samarbejde mellem over 1300 forskere. I denne undersøgelse viste forskerne, at chromothripsis-hændelser er meget mere almindelige på tværs af mange typer kræft end tidligere antaget. De kunne også direkte forbinde chromothripsis med fælles kendetegn for kræftgenomet, herunder onkogen amplifikation (en stigning i antallet af kopier af et gen, der kan forårsage kræft) og tab af tumorundertrykkere (gener, der regulerer cellevækst og opdeling).
Chromothripsis prævalens i kræft
“vi integrerede data fra over 2600 tumorer, der spænder over mere end 30 kræftformer,” siger Isidro Cort Kriss-Ciriano, gruppeleder ved EMBL-EBI og tidligere postdoc forsker ved Harvard Medical School. “Herfra opdagede vi, at chromothripsis-hændelser og andre typer komplekse genomomlægninger er gennemgribende på tværs af humane kræftformer, med frekvenser større end 50% af tumorer i nogle kræftformer.”
brug af VGS-datasæt gav forskerne et forbedret billede af chromothripsis-hændelser i kræftgenomet. Tidligere undersøgelser, der ser på chromothripsis rolle i kræft og medfødte sygdomme, brugte ofte array-baserede teknologier med lav opløsning. Her kunne forskerne vise, at chromothripsis-hændelser er meget mere udbredt i kræft end tidligere estimeret. De karakteriserede også mønstrene for massive genomændringer på tværs af kræftformer og studerede de DNA-reparationsmekanismer, der var involveret i deres generation.
“denne undersøgelse er endnu en demonstration af kraften i storskala helgenomsekventering,” siger Peter Park, Professor i Biomedicinsk informatik ved Harvard Medical School og seniorforfatter af papiret. “Det gjorde det muligt for os at undersøge den forvirrende kompleksitet af genomknusning i kræftgenomer og at karakterisere fælles træk på tværs af hundreder af tilfælde.”
Chromothripsis og kræftprognose
” opdagelserne i dette projekt giver os mulighed for bedre at forstå, hvordan kræft opstår og udvikler sig, såvel som mønstre af ændringer i DNA fra humane tumorer, ” siger Cort Kriss-Ciriano. “Nogle af disse ændringer har stærke kliniske implikationer og kan åbne nye veje for terapeutisk udvikling i de kommende år.”
forskerne demonstrerer, at chromothripsis former tumorgenomet, hvilket fører til tab af tumorundertrykkende gener og amplifikation af onkogener for at drive kræftprogression. Chromothripsis har været forbundet med dårlig prognose for kræftpatienter, men fortsatte undersøgelser som denne hjælper os med at forstå virkningen af chromothripsis og andre store genomændringer, og hvordan de kan bruges til kræftdiagnose i fremtiden.
Pan-Cancer-projektet
Pan-Cancer-analysen af hele genomer-projektet er et samarbejde, der involverer mere end 1300 forskere og klinikere fra 37 lande. Det involverede analyse af mere end 2600 genomer af 38 forskellige tumortyper, hvilket skabte en enorm ressource af primære kræftgenomer. Dette var udgangspunktet for 16 arbejdsgrupper til at studere flere aspekter af kræftudvikling, årsagssammenhæng, progression og klassificering.