CHOP er en multifunktionel transkriptionsfaktor i er-stressresponsen

abstrakt

akkumuleringen af udfoldede proteiner i det endoplasmatiske retikulum (er) inducerer er-stress. For at gendanne er-homeostase har celler et meget specifikt er-kvalitetskontrolsystem kaldet unfold protein response (UPR). I tilfælde af langvarig er-stress eller UPR-funktionsfejl aktiveres apoptosesignalering. Denne er-stressinducerede apoptose er blevet impliceret i patogenesen af flere konformationssygdomme. CCAAT-enhancer-bindende protein homologt protein (CHOP) induceres af er-stress og medierer apoptose. Nylige undersøgelser foretaget af Gotoh-gruppen har vist, at CHOP-vejen også er involveret i er-stressinduceret cytokinproduktion i makrofager. Chops multifunktionelle roller i er-stressresponsen diskuteres nedenfor.

endoplasmatisk retikulum (er) stress udløses af mange fysiologiske og patofysiologiske tilstande, herunder glukosesult, misglycosylering af glycoproteiner, calciummangel fra er-lumen, forhøjet proteinsyntese og sekretion og en svigt i proteinfoldning, transport eller nedbrydning (1). Som reaktion på sådanne tilstande reagerer celler på er-dysfunktion gennem en adaptiv vej kendt som er-stressresponset, der medieres af tre typer ER-transmembranreceptorer: proteinkinase-RNA-lignende ER-kinase (PERK), aktiverende transkriptionsfaktor 6 (atf6) og inositolkrævende 1 (IRE1) (Fig. 1). Under ikke-stressede forhold opretholdes alle tre er-stressreceptorer i en inaktiv tilstand gennem deres tilknytning til er chaperone immunoglobulin tungkædebindende protein (BiP; også kendt som GRP78). Når udfoldede proteiner akkumuleres, adskiller BiP sig fra receptorerne, hvilket fører til deres aktivering og udløser er-stressresponset (2). ER-stressresponsen består af tre hovedveje: (i) translationel dæmpning for at modulere er-proteinsyntese via den PERK-inducerede phosphorylering af eIF2a; (ii) genekspression for at inducere er-luminale chaperoner, såsom BiP/GRP78 og GRP94, og andre komponenter for at øge kapaciteten til proteinfoldning; og (iii) ER-associeret nedbrydning for at fjerne udfoldede proteiner fra ER. Men hvis ER-stress vedvarer eller forværres, ser er-stresssignalering ud til at skifte fra Pro-overlevelse til pro-apoptose (3-5). Er-stressinduceret apoptose medieres også af de tre receptorer, der er nævnt ovenfor, og er for nylig blevet impliceret i forskellige konformationssygdomme, herunder neurodegenerative sygdomme, iskæmiske sygdomme og diabetes mellitus (5, 6).

transkriptionsfaktoren CCAAT-enhancer-bindende protein homologt protein (CHOP) blev først rapporteret som et molekyle involveret i er-stressinduceret apoptose (4, 7). CHOP-ekspression er lav under ikke-stressede forhold, men dens ekspression øges markant som reaktion på er – stress gennem IRE1 -, frynsegode-og atf6-afhængig transkriptionsinduktion. Aktiveringen af ATF4, som induceres af den PERK-medierede phosphorylering af eIF2a, menes at spille en dominerende rolle i induktionen af CHOP som reaktion på er-stress (8). Overekspression af CHOP fremmer apoptose i flere cellelinjer, hvorimod CHOP-mangelfulde celler er resistente over for er-stressinduceret apoptose (4, 7). Derfor spiller CHOP en vigtig rolle i induktionen af apoptose. CHOP – / – mouse-eksperimenter afslører, at CHOP-medieret apoptose bidrager til patogenesen af et antal er-stressrelaterede sygdomme (9). Men præcis hvordan CHOP medierer er stress-induceret apoptose forbliver kontroversiel. Nedreguleringen af Bcl-2 og induktionen af de eneste BH3-Pro-apoptotiske proteiner Bim, Puma og Baks samt DR5, et medlem af døds-receptorproteinfamilien, anses for at bidrage til CHOP-medieret apoptose (4, 7, 10, 11). Interessant nok inducerer CHOP også udtømningen af cellulær glutathion og øger produktionen af reaktive iltarter i ER (4, 7). CHOP transkriptionelt inducerer ERO1a, som katalyserer reoksidering af PDI, hvilket resulterer i produktion af brintoverilte (12, 13) Således kan ERO1a være en vigtig mediator for apoptose nedstrøms for CHOP. Den cellulære calciumsignaleringsvej er også blevet impliceret i er-stress-induceret og CHOP-medieret apoptose (14). Den CHOP-inducerede ekspression af ERO1a aktiverer er-calciumfrigivelseskanalen IP3R1 (15). Cytoplasmatisk calcium frigivet fra ER udløser apoptose ved aktivering af CaMKII, hvilket til sidst fører til aktivering af nedstrøms apoptoseveje. ERO1a-IP3R1-CaMKII-stien kan være en hovedakse i CHOP-medieret apoptose.

UPR er kendt for at være involveret i patogenesen af inflammation (f.eks. aterosklerose) (16). Nylige publikationer har vist, at CHOP er et nøglemolekyle ikke kun i apoptose, men også i inflammatoriske reaktioner. Behandlingen af mus med lipopolysaccharid (LPS) aktiverer UPR og inducerer ekspressionen af CHOP mRNA i lungen via endnu ukendt mekanisme (17). LPS-induceret CHOP er afgørende for induktionen af caspase-11 (18), der spiller en vigtig rolle i behandlingen af pro-IL-1-kur gennem caspase-1-aktivering (Fig. 1) (19). Desuden dæmpes LPS-induceret sekretion af IL− 1− chop – / – mus (18). Disse fund antyder, at er-stress-CHOP-vejen spiller en afgørende rolle i patogenesen af betændelse gennem induktion af caspase-11. Det forbliver imidlertid uklart, hvordan toll-lignende receptor 4, plasmamembranreceptoren for LPS, medierer Pro-survival er-stressresponsen, men ikke pro-apoptoseresponsen (Fig. 1). I deres rapport i J Biochem, Nakayama et al. (20) give ny indsigt i den molekylære mekanisme, hvormed LPS hæmmer det CHOP-medierede proapoptosesignal. I makrofager forsinkes induktionen af CHOP af LPS sammenlignet med den af thapsigargin, der udløser er-stress ved at nedbryde er luminal calciumlagre. Desuden aktiverer LPS specifikt IRE1-BP-1-stien, men ikke PERK-ATF4-stien, på tidlige tidspunkter. Fordi PERK-ATF4-vejen menes at være dominerende i induktionen af CHOP som reaktion på er-stress, kan den tidsforløbsafhængige, specifikke aktivering af IRE1 påvirke cellens skæbne, uanset om UPR formidler den inflammatoriske respons eller apoptose i LPS-behandlede makrofager. Yderligere undersøgelse af denne mekanisme kan bidrage til udviklingen af terapeutiske tilgange til inflammatoriske sygdomme og konformationssygdomme.

interessekonflikt

ingen erklæret.

Abbreviations

Abbreviations
• ATF6

  activating transcription factor 6

• BiP

  immunoglobulin-binding protein

• CaMKII

  Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II

• C/EBP

  CCAAT-enhancer-binding protein

• CHOP

  C/EBP homologous protein

• ER

  endoplasmic reticulum

• ERAD

  er-associeret nedbrydning

• ERO1a

  er oksidoreductin 1 kr

• IP3R1

  inositol 1,4,5-trisphosphatreceptor 1

• IRE1

  1

• LPS

  lipopolysaccharid

• PDI

  proteindisulfidisomerase

• PERK

  PKR-lignende er kinase

• PKR

  proteinkinase RNA

• UPR

  udfold proteinrespons