Cholbam

klinisk farmakologi

virkningsmekanisme

cholsyre er en primær galdesyre syntetiseret fra kolesterol i leveren. I galdesyresynteseforstyrrelser på grund af SED ‘er ibiosyntetisk vej og i PD’ er, herunder Mineralspektrumforstyrrelser,fører mangel på primære galdesyrer til ureguleret akkumulering afmellemliggende galdesyrer og kolestase. Galdesyrer Letter fedtfordøjelseog absorption ved at danne blandede miceller og lette absorption affedtopløselige vitaminer i tarmen.

endogene galdesyrer inklusive cholsyre forbedrer galdestrømmen og tilvejebringer den fysiologiske feedback-inhibering af galdesyresyntese.Virkningsmekanismen for cholsyre er ikke fuldt ud fastlagt; det er imidlertid kendt, at cholsyre og dens konjugater er endogene ligander af dennukleære receptor, farnesoid-receptor. I den enterohepatiske cirkulation for at opretholde galdesyrehomeostase under normale fysiologiskebetingelser.

farmakokinetik

oralt administreret cholsyre er underlagt den sammemetaboliske vej som endogen cholsyre.

cholsyre absorberes ved passiv diffusion langslængde af mave-tarmkanalen. Når den er absorberet, kommer cholsyre ind ikroppens galdesyrepulje og gennemgår enterohepatisk cirkulation hovedsageligt inconjugated former.

i leveren konjugeres cholsyre med glycin ortaurin af galdesyre-CoA-syntetase og galdesyre-CoA: aminosyre Nacetyltransferase. Konjugeret cholsyre udskilles aktivt i galdehovedsageligt af Galdesaltudstrømningspumpen (BSEP) og frigives derefter i lilletarmen sammen med andre komponenter af galde.

konjugeret cholsyre absorberes for det meste i ileum hovedsageligt af den apikale natriumafhængige galdesyretransportør, sendes tilbage til lever af transportører inklusive natrium-taurocholat cotransporting polypeptid og organisk aniontransportprotein og går ind i en anden cyklus af enterohepatiskcirkulation. Enhver konjugeret cholsyre, der ikke absorberes i ileum, passerer ind i tyktarmen, hvor dekonjugering og 7-dehydroksylering medieres af bakterier til dannelse af cholsyre og deoksikolsyre, som kan absorberes igen i tyktarmen eller udskilles i fæces. Tabet af cholsyre kompenseres ved de-novosyntese af cholsyre fra kolesterol for at opretholde galdesyrepuljen isunde emner.

Dyretoksikologi og/eller farmakologi

i PEKS2-/-musemodellen af peroksisomale lidelser, fodring med en kombination af cholsyre og ursodeoksikolsyrenormaliserede C24-galdesyrekoncentrationer i galden til koncentrationen af ubehandlet kontroldyr. Selvom væksten kun var mildt forbedret, var der næsten fuldstændig normalisering af afføring fedtindhold, opløsning af steatorrheaog forbedretoverlevelse. Galdesyrefodring reducerede antallet af kolestatiske aflejringer i galdedukter og lindrede cholangitis, men forværrede graden af hepatisksteatose og mitokondrie-og cellulær skade i peroksisommangellever af disse dyr.

kliniske studier

Galdesyresynteseforstyrrelser på grund af Enkeltdefekter

effektiviteten af CHOLBAM ved doser på 10 til 15 mg / kgper dag hos patienter med SEDs blev vurderet i:

• forsøg 1: et ikke-randomiseret, åbent, ukontrolleret forsøg med 50 patienter over en 18-årig periode.
• forsøg 2: et forlængelsesforsøg med 12 nye patienter sammen med 21 patienter, der rullede over fra Studie 1 (n=33 i alt). Effektdata er tilgængelige i 21 måneders behandling.
• en offentliggjort sagsserie på 15 patienter.

Indskrivningskriterier i forsøg 1 og 2 var baseret påabnormal urin galdesyre ved hurtig atombombardement ionisering-massespektrometri (FAB-MS) analyse.

leverbiopsier før og efter behandling blev udført hos et begrænset antal patienter. Dokumentation for overholdelse af behandling, samtidig medicin og respons på behandling var ufuldstændig under Forsøget1. Yderligere indgreb hos nogle patienter omfattede tilskud medfedtopløselige vitaminer, som dikteret af patientens kliniske tegn og symptomer.

forsøg 1 og 2

i gennemsnit var patienterne 4 år ved starten af behandling med cholsyre (interval tre uger til 36 år). Størstedelen af patienterneblev behandlet i gennemsnit 310 uger (6 år). Patientens alder i slutningen afbehandlingen varierede fra 19 Til 36 år.

disse forsøg blev udført over mange år og dataer ikke tilgængelige på alle patienter. Niogtredive patienter i Studie 1 og 5 nye patienter i Studie 2 modtog mindst en dosis CHOLBAM og havde tilstrækkelige data til rådighed til at vurdere baseline leverfunktion og virkninger af Cholbambehandling. En responderanalyse blev udført for at bestemme responset påbehandling med CHOLBAM.

respons på KOLBAMBEHANDLING blev vurderet efter følgende laboratoriekriterier:

1. ALAT-eller ASAT-værdier reduceret til mindre end 50 U / L eller baseline-niveauer reduceret med 80%;
2. samlede bilirubinværdier reduceret til mindre end eller lig med 1 mg / dL; og
3. ingen tegn på kolestase på leverbiopsi;

følgende kliniske kriterier:

1. kropsvægt steg med 10% eller stabil ved større end den 50. percentil; og
2. overlevelse i mere end 3 år ved behandling eller i live Ved afslutningen af forsøget 2

CHOLBAM responders blev defineret som patienter, der enten:

1. opfyldte mindst to laboratoriekriterier og levede ved den sidste opfølgning; eller
2. opfyldte mindst et laboratoriekriterium, havde øget kropsvægt og levede ved den sidste opfølgning.

samlet set var 28 ud af 44 patienter (64%) responderende. Afbrydelsen efter defekttype er som følger:

Tabel 4: Reaktion på KOLBAMBEHANDLING efter Typeenkeltdefekt

enkelt defekt	respondenter / Antal behandlet (%)
3-HSD	22/37 (59%)
AKR1D1	3/4 (75%)
CTK	2/2 (100%)
AMACR	1/1 (100%)
CYP7A1	Ikke relevant*
Smith-Lemli-opit	Ikke relevant*
*N / A indikerer ingen evaluerbare patienter i den defektundergruppe, der er præsenteret.

blandt sed-responsive patienter opfyldte 45% af respondenterne de to kliniske kriterier plus 1 til 3 laboratoriekriterier og 55% opfyldte vægtkriterierne.

kun seks patienter havde leverbiopsier før og efter behandling i Studie 1. Hvor biopsier var tilgængelige, viste forbehandlingsbiopsier varierende grader af inflammation, bridgingfibrose og kæmpe celledannelse. Biopsier efter behandling viste generelt reducereteller fraværende betændelse og reduceret eller fraværende kæmpe celledannelse. Fibrosisforblev, men gjorde ikke fremskridt.

det er svært at evaluerelang sigt overlevelse hos patienter med SEDs, da der er lidt naturhistoriskoverlevelsesdata til sammenligning. Samlet set overlevede 41 af 62 eller 67% af patienterne med Sedss mere end 3 år fra forsøgets indtræden. Tretten af disse 41 patienter,eller 32%, var “langvarige” overlevende (interval på 10 til 24 år efter behandling).

fire patienter i Studie 1 undergik levertransplantation, herunder to patienter diagnosticeret med Akr1d1-mangel, en med 3-HSD-mangel og en med CYP7A1-mangel og to patienter i Studie 2, begge med AKR1D1.

CHOLBAM havde ingen effekt påekstrahepatiske manifestationer af SEDs såsom neurologiske symptomer.

Case Series

en offentliggjort rapport om en caseseries beskrev 15 patienter med sed ‘ er; tretten blev diagnosticeret med3-Karr-HSD-mangel og to med AKR1D1-mangel ved massespektrometri oggen-sekventering. Alle patienter blev behandlet med cholsyre med en medianduration af behandling på 12,4 år (interval 5,6 til 15 år). Behandlingen startede ved en medianalder på 3,9 år (interval 0,3 til 13,1 år). Den gennemsnitlige dosis ved starten af cholsyrebehandlingen var 13 mg/kg, og den gennemsnitlige dosis ved sidste opfølgning var 6 mg/kg. Otte patienter blev oprindeligt behandlet med oral ursodeoksycholsyrefør diagnosen galdesyresyntesedefekt blev diagnosticeret, hvorefter de blev skiftet til cholsyre. Indledende tegn og symptomer omfattede gulsot, hepatosplenomegali, steatorrhea eller symptomer relateret til mangel på et fedtopløseligt vitamin (K, D eller E).

af de 8 patienter, der modtogursodeoksycholsyre i første omgang viste de seks med 3 HSD-mangel mild klinisk forbedring. Efter behandling med cholsyre oplevede allepatienter opløsning af deres allerede eksisterende gulsot og steatorrhea, og alle undtagen en oplevede opløsning af hepatosplenomegali. Vægt og højdeforbedret og kønsmodning skred normalt frem hos alle patienter. Leverbiopsier blev udført hos 14 patienter efter mindst 5 års cholsyrebehandling, og alle viste opløsning af kolestase. Hos en patient med3-HSD-mangel, galdegaldesyreanalyse under behandling med cholsyreviste berigelse af galden med cholsyre.

Peroksisomale lidelser inklusive spektrumforstyrrelser

effektiviteten af CHOLBAM Ata-dosis på 10 til 15 mg/kg pr.dag hos patienter med PDs inklusive spektrumforstyrrelser blev vurderet hos patienter i de samme forsøg beskrevet i afsnit 14.1.

• forsøg 1 behandlede 29 patienter med PDs over en 18-årig periode.
• Studie 2 behandlede 2 nye patienter sammen med 10 patienter, der rullede over fra Studie 1 (n=12 i alt). Effektdata er tilgængelige fra Studie 2 i 21 måneders behandling.
• yderligere effektdata blev opnået fra offentliggjorte sagsrapporter fra 3 patienter.

Tilmeldingskriterier i forsøg 1 og 2 var baseret på unormal urin galdesyrer analyse ved hurtig AtomBombardment ionisering-massespektrometri (FAB-MS) og en neurologisk undersøgelse. De flestepatienter fik samtidig DHA og vitamin A, D, eog K. dokumentation for overholdelse af behandling, samtidig medicin ogresponsen på behandlingen var ufuldstændig under forsøg 1.

forsøg 1 og 2

størstedelen af patienterne (80%,25/31) var under 2 år ved starten af CHOLBAM-behandlingen (interval 3uger til 10 år). Størstedelen af patienterne blev behandlet i gennemsnit 254uger (4,8 år).

der var tilstrækkelige data til rådighed til at vurdere baseline leverfunktion og virkninger af CHOLBAMBEHANDLING hos 23 patienter i Studie 1 og hos en ny patient i Studie 2. Der blev udført en responderanalyse hos de patienter, der havde modtaget mindst en dosis CHOLBAM og havde tilstrækkelige data til rådighed til vurdering af baseline leverinsufficiens.

respons på KOLBAMBEHANDLINGBLEV vurderet efter følgende laboratoriekriterier:

1. ALAT-eller ASAT-værdier reduceret til mindre end 50 U / L eller baseline-niveauer reduceret med 80%;
2. samlede bilirubinværdier reduceret til mindre end eller lig med 1 mg / dL; og
3. ingen tegn på kolestase på leverbiopsi;

følgende kliniske kriterier:

1. kropsvægt steg med 10% eller stabil ved større end den 50. percentil; og
2. overlevelse i mere end 3 år ved behandling eller i live Ved afslutningen af forsøget 2

CHOLBAM responders blev defineret som patienter, der enten:

1. opfyldte mindst to laboratoriekriterier og levede ved den sidste opfølgning; eller
2. opfyldte mindst et laboratoriekriterium, havde øget kropsvægt og levede ved den sidste opfølgning.

samlet set var 11 af 24 patienter(46%) responderende. Fordelingen efter lidelse er som følger:

tabel 5: Response to CHOLBAMTreatment by Type of Peroxisomal Disorders including Zellweger SpectrumDisorders

Peroxisomal Disorder	Responders/Number Treated (%)
Neonatal Adrenoleukodystropyhy	3/6 (50%)
Generalized Peroxisomal Disorder	1/1 (100%)
Refsum Disease	3/4 (75%)
Zellweger Syndrome	3/8 (38%)
Peroxisomal Disorder, Type Unknown	1/5 (20%)

blandt responderende patienter med PDS opfyldte 38% af respondenterne de to kliniske kriterier plus 1 til 3 laboratoriekriterier og 63% opfyldte vægtkriterierne. Der var ingen PD-patienter, somgennemgik levertransplantation.

ingen tegn på forbedring i forhold til den, der ses i historiske kontroller, kunne påvises ud fra de præsenterede data. Samlet set overlevede 13 af 31 eller 42% af patienterne mere end 3 år fra tidspunktet for forsøgets indtræden. Otte af disse 13 patienter, eller 62% var” langvarige ” overlevende (interval på 10 til 17 år efter behandling).

ni patienter havde både leverbiopsier før og efter behandling. En patient viste forbedring i histologi, mens størstedelen af patienterne forblev uændrede. To patienter demonstreredeforværrende histologi, hvilket var i overensstemmelse med en forværring af andre leverlaboratoriske parametre (bilirubin, serumtransaminaseværdier).

CHOLBAM havde ingen effekt påekstrahepatiske manifestationer af PDs, herunder strålende spektrumforstyrrelser, sådansom neurologiske symptomer.

en patient, som ikke havdekolestase på leverbiopsi før behandling, udviklede kolestase ved behandlingmed CHOLBAM og døde derefter.

Case Reports

i case reports fralitteraturen oplevede en 6 måneder gammel patient med Akombination af cholsyre og chenodeoksycholsyre normalisering afserumtransaminaser og bilirubin, forbedring i leverhistologi, reduceretserum og urin atypiske galdesyr mellemprodukter og forbedring isteatorrhea og vækst. To patienter behandlet med oralbile syrer viste nedsat serumtransaminaser.