endosomal forsuring og autofagiinhibitor
Chlorokin er et lysosomotropisk middel, der historisk blev udviklet som en anti-malarial behandling. Imidlertid er det blevet en meget anvendt hæmmer til undersøgelse af autofagi og rollen som endosomal forsuring i cellulære processer (dvs.intracellulær TLR-signalering). Som en svag base diffunderer chlorokin passivt ind i de sure rum i cellen, herunder endosomer, Golgi vesikler og lysosomer, hvor det bliver protoneret og fanger det i organellen. Denne ophobning af chlorokin fører til en stigning i rumets pH og inhiberingen af flere ftalmer, der kræver en sur pH for korrekt funktion. Klorokin forhindrer således modning og fusion af endosomer og lysosomer .
Chlorokin har en lang række biologiske virkninger og på grund af sin velundersøgte toksicitetsprofil er en af de eneste autofagihæmmere, der er godkendt til brug i klinikken. Chlorokin hæmmer replikationen af flere vira, herunder medlemmer af flavivira, retrovira og coronavirus, ved at hæmme den nødvendige endosomforsuring ved endosomal-medieret viral indrejse og handel med vesikler i de senere infektionsstadier (dvs .gennem er-Golgi og eksocytose fra cellen). Derudover nedsætter akkumuleringen af chlorokin i lymfocytter og makrofager produktionen af proinflammatoriske cytokiner, specifikt TNF-Larsen, og resulterer i antiinflammatoriske egenskaber . Således anvendes chlorokin rutinemæssigt i klinikken til inflammatoriske tilstande såsom reumatoid arthritis (RA) og systemisk lupus erythematosus (SLE) . Endelig har modulering af autofagi med chlorokin vist sig at have potentiale til at forsinke begyndelsen og/eller forbedre terapier for forskellige patologier såsom kræft, kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og inflammatoriske sygdomme. Specifikt er det blevet vist in vitro og in vivo, at chlorokin har en skadelig virkning på den basale autofagiske strømning ved at nedsætte autofagosom-lysosomfusion på grund af nedsat funktion af essentielle hydrolaser .
Chlorokin leveret af InvivoGen er kun til forskningsbrug.
Nøglefunktioner af Chlorokin:
- udbredt anvendt i litteraturen som en endosomal forsuring og autofagiinhibitor
- hæmmende funktion valideret i cellulære assays
- meget ren (> 98%) og fravær af bakteriel kontaminering er blevet bekræftet
COVID-19 relateret forskning
koronavirus, såsom SARS-CoV og formodentlig SARS-CoV-2, kommer ind og trafik gennem værtscellen i endosomer. Målretning mod endosomal forsuring og intracellulær handel med chlorokin er en af strategierne for at begrænse SARS-CoV-2-infektion.
1. Ducharme, J. & Farinotti, R. 1996. Klinisk farmakokinetik og metabolisme af chlorokin. Fokus på de seneste fremskridt. Clin Farmakokinet 31. 257-274.
2. Savarino, A. et al. 2003. Virkninger af chlorokin på virusinfektioner: et gammelt lægemiddel mod nutidens sygdomme? Lancet Inficere Dis 3, 722-727.
3. M. et al. 2020. Remdesivir og chlorokin hæmmer effektivt den nyligt fremkomne nye coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Celle Res 30, 269-271.
4. Al-Bari, M. A. 2015. Chlorokinanaloger i lægemiddelopdagelse: nye anvendelsesretninger, handlingsmekanismer og giftige manifestationer fra malaria til mangfoldige sygdomme. J Antimicrob Chemother 70, 1608-1621.
tilbage til toppen