klinisk farmakologi
ved terapeutiske doser undertrykker Chenodiol hepatisk syntese af både cholesterol og cholsyre, som gradvist erstatter sidstnævnte og dets metabolit, deoksycholsyre, i en udvidet galdesyrepulje. Disse handlinger bidrager til galde cholesterol desaturation og gradvis opløsning af radiolucent cholesterol gallesten i nærvær af en galdeblære visualiseret ved oral cholecystografi. Chenodiol har ingen virkning på radioaktive (forkalkede) galdesten eller på radiolucente galdepigmentsten.
Chenodiol absorberes godt fra tyndtarmen og optages i leveren, hvor det omdannes til dets taurin-og glycin-konjugater og udskilles i galden. På grund af 60% til 80% leverclearance ved første passage ligger kropspuljen af Chenodiol hovedsageligt i den enterohepatiske cirkulation; serum-og urinsyreniveauer påvirkes ikke signifikant under Chenodiolbehandling.
ved steady-state undslipper en mængde Chenodiol nær den daglige dosis til tyktarmen og omdannes ved bakteriel virkning til lithokolsyre. 80% af lithokolatet udskilles i fæces; resten absorberes og omdannes i leveren til dets dårligt absorberede sulfolithocholylkonjugater. Under Chenodiolbehandling er der kun en mindre stigning i galdelitocholat, mens fækale galdesyrer øges tre til fire gange.
Chenodiol er utvetydigt hepatotoksisk hos mange dyrearter, herunder sub-humane primater ved doser tæt på den humane dosis. Selvom den teoretiske årsag er metabolitten, lithokolsyre, et etableret hepatotoksin, og mennesket har en effektiv mekanisme til sulfatering og eliminering af dette stof, er der nogle beviser for, at den demonstrerede hepatotoksicitet delvis skyldes Chenodiol i sig selv. Hepatotoksiciteten af lithokolsyre karakteriseres biokemisk og morfologisk som kolestatisk.
mennesket har kapacitet til at danne sulfatkonjugater af lithokolsyre. Variation i denne kapacitet blandt individer er ikke veletableret, og en nylig offentliggjort rapport antyder, at patienter, der udvikler chenodiol-induceret serumaminotransferaseforhøjelser, er dårlige sulfatorer af lithokolsyre (se bivirkninger og advarsler).
generelle kliniske resultater: både desaturering af galde og den kliniske opløsning af kolesterolgaldesten er dosisrelateret. I National Cooperative Gallstone Study (NCGS), der involverede 305 patienter i hver behandlingsgruppe, var placebo-og Chenodioldoser på 375 mg og 750 mg dagligt forbundet med fuldstændig stenopløsning hos henholdsvis 0,8%, 5,2% og 13,5% af de inkluderede forsøgspersoner over 24 måneders behandling. Ukontrollerede kliniske forsøg med højere doser end dem, der blev anvendt i NCGS, har vist komplette opløsningshastigheder på 28% Til 38% af de inkluderede patienter, der fik doser på kropsvægt fra 13 til 16 mg/kg/dag i op til 24 måneder. I et prospektivt forsøg med 15 mg / kg / dag opnåede 31% patienter med kirurgisk risiko behandlet mere end seks måneder (n = 86) komplette bekræftede opløsninger.
observerede stenopløsningshastigheder opnået med Chenodiolbehandling er højere i undergrupper med visse forbehandlingsegenskaber. I NCGS, patienter med små (mindre end 15 mm i diameter) radiolucente sten, var den observerede hastighed for fuldstændig opløsning ca.20% på 750 mg/dag. I de ukontrollerede stier ved anvendelse af 13 til 16 mg/kg/dag doser Chenodiol varierede satserne for fuldstændig opløsning for små radiolucente sten fra 42% Til 60%. Endnu højere opløsningshastigheder er blevet observeret hos patienter med små flydende sten. (Se Floatable versus Nonflotable sten nedenfor). Nogle overvægtige patienter og lejlighedsvis normalvægtpatienter opnår ikke galdedesaturering, selv med doser af Chenodiol op til 19 mg/kg/dag af ukendte årsager. Selvom opløsningen generelt er højere med øget dosis af Chenodiol, er doser, der er for lave, forbundet med øgede kolecystektomihastigheder (se bivirkninger).
sten er gentaget inden for fem år hos omkring 50% af patienterne efter komplette bekræftede opløsninger. Selvom genbehandling med Chenodiol har vist sig at være vellykket med at opløse nogle nydannede sten, er indikationerne for og sikkerheden ved genbehandling ikke veldefinerede. Serumaminotransferaseforhøjelser og diarre har været bemærkelsesværdige i alle kliniske forsøg og er dosisrelaterede (se bivirkninger og advarsler for fuld information).
flydende versus ikke-flydende sten: et vigtigt fund i kliniske forsøg var en forskel mellem flydende og ikke-flydende sten med hensyn til både naturhistorie og respons på Chenodiol. I løbet af det toårige forløb af National Cooperative Gallstone Study (NCGS) havde placebobehandlede patienter med flydende sten (n = 47) signifikant højere grad af galdesmerter og cholecystektomi end patienter med ikke-flydende sten (n = 258) (henholdsvis 47% versus 27% og 19% versus 4%). Chenodiolbehandling (750 mg/dag) sammenlignet med placebo var forbundet med en signifikant reduktion i både galdesmerter og kolecystektomifrekvensen i gruppen med flydende sten (henholdsvis 27% versus 47% og 1, 5% versus 19%). I et ukontrolleret klinisk forsøg med 15 mg / kg / dag havde 70% af patienterne med små (mindre end 15 mm) flydende sten (n = 10) fuldstændig bekræftet opløsning.
i NCGS hos patienter med ikke-flydende sten producerede Chenodiol ingen reduktion i galdesmerter og viste en tendens til at øge cholecystektomihastigheden (8% versus 4%). Dette fund var mere udtalt med doser af Chenodiol under 10 mg/kg. Undergruppen af patienter med ikke-flydende sten og en historie med galdesmerter havde de højeste frekvenser af cholecystektomi og aminotransferaseforhøjelser under Chenodiolbehandling. Bortset fra NCGS-undergruppen med galdesmerter før behandling er dosisrelaterede aminotransferaseforhøjelser og diarre forekommet med samme hyppighed hos patienter med flydende eller ikke-flydende sten. I det ukontrollerede kliniske forsøg nævnt ovenfor havde 27% af patienterne med ikke-flydende sten (n = 59) komplette bekræftede opløsninger, inklusive 35% med små (mindre end 15 mm) (n= 40) og kun 11% med store, ikke-flydende sten (n= 19).
af 916 patienter inkluderede NCGS havde 17,6% sten set i lodret form (vandret røntgenstråle) til at flyde i den farvestofbelastede galde under oral cholecystografi ved hjælp af iopansyre. Andre efterforskere rapporterer lignende fund. Flydende sten detekteres ikke ved ultralyd i fravær af farvestof. Kemisk analyse har vist, at flydende sten i det væsentlige er rent kolesterol.
andre radiografiske og laboratoriefunktioner: radiolucente sten kan have fælge eller opacitetscentre, der repræsenterer forkalkning. Pigmentsten og delvist forkalkede radiolucente sten reagerer ikke på Chenodiol. Subtil forkalkning kan undertiden påvises i røntgenbilleder med flad film, hvis ikke åbenlyst i det orale cholecystogram. Blandt ikke-flydende sten er kolesterolsten mere passende end pigmentsten til at være glat overflade, mindre end 0,5 cm i diameter, og at forekomme i tal mindre end 10. Som sten størrelse antal og volumen stigning, sandsynligheden for opløsning inden for 24 måneder falder. Hæmolytiske lidelser, kronisk alkoholisme, galdecirrhose og bakteriel invasion af galdesystemet disponerer for dannelse af pigmentgalsten. Pigmentsten af primær biliær cirrose bør mistænkes hos patienter med forhøjede alkaliske fosfater, især hvis positive anti-mitokondrie antistoffer er til stede. Tilstedeværelsen af mikroskopiske kolesterolkrystaller i aspireret galdeblæregald og demonstration af kolesterol supermætning ved gallipidanalyse øger sandsynligheden for, at stenene er kolesterolsten.
patientvalg
evaluering af kirurgisk risiko: kirurgi giver fordelen ved øjeblikkelig og permanent stenfjernelse, men bærer en ret høj risiko hos nogle patienter. Cirka 5% af cholecystektomiserede patienter har resterende symptomer eller bevarede almindelige kanalsten. Spektret til kirurgisk risiko varierer som en funktion af alder og tilstedeværelsen af anden sygdom end kolelithiasis. Udvalgt tabel over resultater fra den nationale Halothanundersøgelse (JAMA, 1968, 197:775-778) er vist nedenfor: undersøgelsen omfattede 27.600 cholecystektomier.
dødelighed pr. Operation (glatte satser med nævnere justeret til en død)
| * inkluderer dem med godt helbred eller moderat systemisk sygdom, med eller uden akut operation. | |||
| ** alvorlig eller ekstrem systemisk sygdom, med eller uden akut kirurgi. | |||
|
patienter med lav risiko* |
kolecystektomi |
kolecystektomi & fælles Kanaludforskning |
|
|
kvinder |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
mænd |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
højrisikopatienter** |
|||
|
kvinder |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
|
mænd |
0-49 år. |
||
|
50-69 år. |
|||
kvinder med godt helbred, eller som kun har moderat systemisk sygdom, under 49 år har den laveste sats (0.054%); mænd i alle kategorier har en kirurgisk dødelighed, der er dobbelt så stor som kvinder; fælles kanaludforskning firedobler satserne i alle kategorier; satserne stiger med hvert årti af livet og øges ti gange eller mere i alle kategorier med alvorlig eller ekstrem systemisk sygdom.
relativt unge patienter, der kræver behandling, kan behandles bedre ved operation end med Chenodiol, fordi behandling med Chenodiol, selvom det lykkes, er forbundet med en høj gentagelseshastighed. De langsigtede konsekvenser af gentagne kurser af Chenodiol med hensyn til levertoksicitet, neoplasi og forhøjede kolesterolniveauer er ikke kendt.
vågent ventetid har den fordel, at ingen behandling nogensinde kan være påkrævet. For patienter med tavse eller minimalt symptomatiske sten anslås frekvensen af moderate til svære symptomer eller galdestenkomplikationer at være mellem 2% og 6% om året, hvilket fører til en kumulativ hastighed på 7% og 27% på fem år. Formentlig er satsen højere for patienter, der allerede har symptomer.