4.02.4.1.3 multivariate statistisk processtyring
med de kemiske reaktorer og procesudstyr på tværs af medicinalindustrien er meget udstyret med et stort antal sensorer, procesingeniører og proceskemikere står over for udfordringen med at håndtere kompleksiteten af flere kilder, flere formater og en hidtil uset strøm af information. Digitale signaler fra enkle sensorer såsom temperatur -, tryk-eller pH-prober suppleres nu med spektroskopisk signal fra PAT-systemer eller direkte analytiske mål fra On-line kromatografiske systemer.66,87-88 den farmaceutiske industri gennemgår en betydelig digital transformation, der driver nye måder at arbejde på, hvilket kræver ny integreret datainfrastruktur til understøttelse af mere komplekse måle-og kontrolsystemer. For at retfærdiggøre investeringen i en så kompleks integreret infrastruktur af sensorer og anlægskontrolsystemer er det vigtigt at sikre, at der implementeres effektive metoder, der oversætter informationen fra sensorerne til handlingsmæssigt output. Sådanne metoder vil drive konstant produktkvalitet og betydelige økonomiske fordele for produktionsanlægget, der vil investere i avancerede analytiske løsninger, der matcher kvaliteten af deres datainfrastruktur.
multivariat statistisk processtyring er et element i økosystemet med avanceret analyse og har været på plads i over to årtier. Det giver en effektiv tilgang til at fodre al relevant sensorinformation fra en produktionslinje til en matematisk model, der projicerer det store antal individuelle sensorsignaler til et reduceret dimensionalitetsrum (latent variabelt rum). Dette letter igen fortolkningen af procesudvikling ved enten at overholde, at en ny batch skrider frem som forventet eller identificere afvigelse fra normal opførsel, der kan føre til en procesdrift mod produkt af dårlig kvalitet.
begrebet mspc-modeller er blevet beskrevet mere detaljeret tidligere i denne artikel (afsnit Multivariate Statistical Process Control (Mspc) systemer). Fokus vil derfor være på anvendelsen af sådanne overvågede metoder til støtte for en nylig tendens inden for medicinalindustrien, som er overgangen fra batchproces til kontinuerlig fremstilling af aktiv farmaceutisk ingrediens (API). At køre sådanne kemiske processer i en strømningstilstand har gjort betydelige fremskridt i det sidste årti89–90 og går nu videre til produktionsskala.91 integrering af flere kemiske trin i en enkelt kontinuerlig behandlingsenhed giver flere vigtige fordele med hensyn til fremstilling af fodaftryk, reduktion af lagerbeholdningen af mellemliggende kemiske forbindelser og de-risiko for opskaleringsaktiviteter.
på grund af den veldefinerede mekanistiske ramme om kinetik, massebalance og termodynamik, der kan oversættes til velkontrolleret udstyr, forventes det, at kontinuerlig fremstilling af farmaceutiske ingredienser konsekvent vil producere materiale af høj kvalitet og konsistens. En sådan mekanistisk ramme er en meget solid støtte til procesudvikling og procesoptimering. Det er dog vigtigt at forstå, at ikke alle procesforhold eller fejltilstande kan modelleres ud fra første principligninger og komplementere den mekanistiske forståelse—og dens tilknyttede parametriske kontrol—ved en bredere empirisk overvågningsløsning vil give betydelig fordel ved at identificere nye fejltilstande eller tidlige tegn på udstyrsfejl. MSPC er en særlig velegnet overvåget metode til sådanne opgaver på grund af dens iboende evne til at håndtere flerdimensionelt datarum og detektere subtile variationer i en processignatur inklusive ændringer i kovariansen mellem procesvariabler, der ville være meget vanskelige at identificere ved hjælp af en univariat tilgang.
i deres artikel om “fremskridt inden for kontinuerlig aktiv farmaceutisk ingrediens (API) fremstilling: realtidsovervågning ved hjælp af Multivariate værktøjer” Dumarey et al.92 præsentere en anvendelse af PCA-baseret multivariat modellering implementeret på en pilotskala kontinuerlig procesplatform, der integrerer fem på hinanden følgende kemiske trin. I alt 40 procesparametre fra sensorer såsom reaktorernes temperatur, varmeoverførselsvæskens temperatur, tryk, strømningshastighedsmåling pumpehastighed men også ledningsevne blev målt i fem positioner på tværs af linjen. En PCA-model blev bygget over et 2 h-behandlingsvindue, hvor processen viste sig at være under kontroltilstand med en tidsopløsning på 20 s for hver procesparameter. Forfatterne fremhævede det faktum, at PCA-modellen fangede en lav varians, 10%, 4% og 3% for de tre første PC, hvilket indikerer et begrænset niveau af struktureret information i løbet af de 2 h behandlingstid, der blev brugt til at opbygge modellen. Dette rationaliseres af det faktum, at kontinuerlige processer kontrolleres tæt, og variabiliteten over tid er lav, især over et kort 2 h procesvindue, hvor begrænset almindelig årsagsvariabilitet ville have fundet sted. Det blev imidlertid vist, at den strukturerede information på tværs af de tre PC ‘ er var videnskabeligt forsvarlig og præsenterede forventet klyngedannelse på linje med de forventede sammenkoblinger af procesvariablerne. Selvom sådanne modeller i sagens natur forventes at fange et lavt niveau af struktureret information fra træningssættet, viser de stadig følsomhed over for afvigelse fra modelens fangede struktur. Desuden forventes nye variabilitetsmønstre, der ikke er registreret af modellen, og som kan forekomme i overvågningsfasen, at blive identificeret ved hjælp af modeldiagnostikken (Hotellings T2-og D-rester), som er kritiske modeloutput, der skal medtages i overvågnings-og diagnosefasen af en sådan modeludrulning.
modellen blev brugt som et multivariat værktøj til at overvåge potentielle procesafvigelser i realtid for at give indsigt i procesdrift eller problemer med udstyrets ydeevne. Under en af udviklingskampagnerne viste modeldiagnostikken udflugter fra deres foruddefinerede grænser (i modellen resterende oprindeligt efterfulgt få minutter senere af Hotellingens T2). Grundårsanalysen blev udført øjeblikkeligt ved at forhøre modelbidragene, der angav en stigning i hastigheden på en af pumperne på linjen. Fordi indvirkningen på strømningshastigheden, det vil sige den faktiske levering af pumpen, ikke var synlig på dette tidspunkt, var der ingen alarm rejst. Bemærk, at det forventes, at strømningshastigheden leveret af pumperne på et kontinuerligt produktionssystem er direkte knyttet til produktkvalitet, da variation i strømning vil påvirke opholdstiden for materialet i linjen og derfor reaktionsafslutningen. Alarmer vil typisk blive implementeret på strømningshastigheden på grund af dens kritik af produktkvaliteten. Pumpesvigt identificeret i dette eksempel ville have ført til en kontinuerlig stigning i pumpehastigheden for at opretholde den målstrømningshastighed, der er indstillet af procesopskriften. På det tidspunkt, hvor processtrømmen begynder at blive påvirket, forventes det, at pumpen ville have været ved eller tæt på fuldstændig fiasko, hvilket ville have ført til direkte indvirkning på produktkvaliteten og derfor i bedste fald udløse en fremadrettet procesafvigelse i affaldsstrømmen eller potentielt en forurening af det endelige materiale indsamlet i modtagerbeholderen med betydelig økonomisk indvirkning for produktionsanlægget. At have synlighed af en sådan atypisk udstyrsoperation ved starten af problemet giver ingeniørteamet dyrebar tid til at løse udstyrsproblemet, før det har en direkte indvirkning på produktkvaliteten. I dette eksempel er det rimeligt at forvente en kontrolleret overgang til en back-up pumpe, opretholdelse af processtrømmen over linjen, mens hovedpumpen ville blive repareret.
Multivariatbaserede modeller, der anvendes på tidsseriedata, giver en relevant tilgang til at tackle kompleksiteten af den stigende informationsstrøm genereret af produktionsanlæg. Standardmetoden, der består i at fokusere udviklingen af kritiske procesparametre (CPP) eller overlejre et stort antal individuelle sensoroplysninger på en kontrolrumsskærm, er ikke effektiv til at fange uventede, specielle årsagsprocesvariationer. Selvom der stadig er noget arbejde med at definere sådanne modellers rolle i produktkontrolstrategien—typisk stadig baseret på CPP—grænser og slutprodukttest-er det nøglen til at finde den rigtige positionering, der muliggør handlingsmæssige trin baseret på de oplysninger, der genereres af sådanne modeller uden byrden af fuld modelvalidering, der sandsynligvis vil gå på kompromis, langsom og potentielt forhindre vedtagelsen af sådan teknologi. Da digitaliseringen af produktionsfaciliteterne fortsætter, bør MSPC spille en central rolle i det avancerede analyseøkosystem for at maksimere investeringen på et stort antal målesensorer. En sådan metode har faktisk evnen til at sikre den forventede kvalitet af produktet og samtidig reducere de driftsomkostninger, der er så kritiske for produktionsanlæggets ledere.