muskel
i 2001 blev cerivastatin trukket tilbage fra markedet på grund af en høj forekomst af rabdomyolyse og tilhørende dødsfald. I dag ved vi, at alvorlige muskelrelaterede bivirkninger med statinerne tilbage på markedet er sjældne. På baggrund af resultater fra 21 randomiserede kliniske forsøg, der gav 180.000 personårs opfølgning på statinbehandling eller placebo, forekom myopati (muskelsymptomer plus en stigning i kreativ kinase på 10 gange ULN) hos 5 patienter pr.100.000 personår og rabdomyolyse hos 1,6 patienter pr. 100.000 personår (placebo-korrigeret).164 aers-databasen gav en rapporteringsrate på 0,3 til 2,2 tilfælde af myopati og 0,3 til 13,5 tilfælde af rabdomyolyse pr.1 million statinrecepter.168 ifølge en analyse af en stor administrativ database med managed-care-krav, som kan komme tættest på at afspejle et reelt skøn over omfanget af dette problem, forekom 0,6 til 1,2 tilfælde af indlagt rabdomyolyse pr.10.000 personårs behandling med et statin. Disse oplysninger er opsummeret i tabel 22-12. I denne analyse var cerivastatin forbundet med en rapporteringsrate på 8,4 indlagte rhabdomyolysetilfælde pr.10.000 personår.169
Muskeltoksicitet med statiner er en klasseeffekt, men der kan være forskelle i hyppigheden af alvorlig muskeltoksicitet for forskellige statiner. I betragtning af kun store randomiserede kliniske resultatforsøg har pravastatinbehandling ikke været forbundet med et tilfælde af rabdomyolyse hos de 19.768 patienter, der blev undersøgt i 5 år.115.170.171 omvendt producerede simvastatin rabdomyolyse hos 0, 1% af de 2265 patienter, der fik 80 mg simvastatin i 2 år i A til Å-forsøget.172 ordineringsoplysningerne for simvastatin rapporterer en 0,5% myopati/rhabdomyolyse med 80 mg dagligt.7
den mere almindelige muskelrelaterede bivirkning med statiner er myalgi, generelt betragtet som muskelsmerter, ømhed eller svaghed. I kliniske forsøg er der rapporteret myalgi med eller uden CK-forhøjelse hos ca.3% til 15% af de patienter, der fik statinbehandling. Ofte er rapporter om myalgi med statiner i kliniske forsøg de samme som eller kun lidt mere end dem, der blev rapporteret hos patienter, der fik placebo.163.164 på trods af manglen på en stærk tilknytning til statinbehandling er forekomsten af myalgi den mest almindelige årsag til, at patienter (eller sundhedspersonale) afbryder behandlingen.
den nøjagtige mekanisme for skeletmuskeltoksicitet forbundet med statiner er ukendt, men ser ud til at relatere til en afbrydelse af muskelfunktionen af statiner, sandsynligvis relateret til statins hæmning af HMG-CoA-reduktase. Statiner påvirker for det meste type 2 (mitokondrie fattige) muskelfibre. Dette antyder, at statiner kan udtrykke deres muskeltoksicitet gennem en virkning på disse celler. En hypotese er, at statiner reducerer kolesterolindholdet i sarcolemma (plasmamembran) i skeletmuskelceller, hvilket kan føre til ustabilitet eller endda brud på nogle muskelceller.88 en mikroarray på 14.500 velkarakteriserede gener hos normale frivillige, der modtager statinbehandling og gennemgår ekscentrisk (muskelskadelig) træning, har vist en opregulering af gener af allestedsnærværende proteasomvej, som er aktiv i proteinnedbrydning.173 for nylig identificerede en genombred scanning af 85 forsøgspersoner med bestemt eller begyndende myopati og 90 kontroller, som alle modtog 80 mg simvastatin dagligt, rs4363657 enkeltnukleotidpolymorfisme placeret i SLCO1B1 på kromosom 12 som en sandsynlig synder af myopati. SLCO1B1 koder for OATP1B1, transportproteinet, der regulerer hepatisk optagelse af statiner.173a denne rs4363657 polymorfisme forekommer hos 15% af befolkningen. Hos de berørte ville statiner ikke optages som frit i levervæv, hvilket hæver statinblodniveauerne. Hos patienter med denne polymorfisme vil andre faktorer, der hæver statinblodniveauerne, såsom anvendelse af en høj statindosis og lægemiddelinteraktioner, der forstyrrer normal metabolisk nedbrydning af et statin, øge risikoen for myotoksicitet. I fremtiden kan vi have genotypebestemmelse for at opdage denne slco1b1-polymorfisme og derved blive advaret om en øget risiko for myopati hos vores statin-patienter. Indtil da er det vigtigt, at vi genkender og begrænser de faktorer, der øger risikoen for muskeltoksicitet (se tabel 22-13).
nogle efterforskere har spekuleret i, at et fald i allestedsnærværende niveauer kan forårsage myotoksicitet. Statiner interfererer med dannelsen af allestedsnærværende (også kaldet coensym 10), et biprodukt af kolesterolsyntese (se Fig. 22-2). Allestedsnærværende spiller en vigtig rolle i den cellulære energitransduktion af det mitokondrie elektrontransportsystem, understøtter ATP-syntese i den mitokondrie indre membran og stabiliserer cellemembraner og bevarer således cellulær integritet og funktion.
da allestedsnærværende bæres i LDL-partikler, falder serumniveauerne med statinbehandling sammen med LDL-kolesterol, hvilket gør denne foranstaltning til en dårlig indikator for statins virkninger på muskelenergimetabolisme. Et bedre mål er koncentrationen af Cok10 i skeletmuskelcellen. En nylig undersøgelse rapporterede en reduktion i muskelcelle allestedsnærværende niveauer med simvastatin 80 mg, men ikke med atorvastatin 40 mg, på trods af lignende reduktioner i kolesterolniveauer, hvilket antyder, at denne effekt kan være lægemiddel-og dosisafhængig.174 hos personer med de største reduktioner i muskel allestedsnærværende niveauer blev der også rapporteret en reduktion i mitokondriel respiratorisk kædeaktivitet og citratsyntaseaktivitet. Mange andre undersøgelser hos mennesker, der blev administreret startdoser af statiner, har ikke været i stand til at påvise en reduktion i skeletmuskulatur cok10 niveauer. Undersøgelser hos dyr har også haft inkonsekvente fund.
der har været modstridende resultater med hensyn til nytten af at administrere allestedsnærværende til patienter enten for at forebygge eller behandle muskelrelaterede symptomer. I en undersøgelse, der involverede brugen af meget høje eksperimentelledoser af lovastatin som kræftbehandling i 2,5 år, reducerede tilskud med Cok10 240 mg dagligt ikke hyppigheden af myopati sammenlignet med personer, der ikke modtog dette tilskud.175 i en anden lille, men veldesignet undersøgelse blev statin-patienter, der havde myalgi, randomiseret til 10 100 mg/dag eller E-vitamin 400 IE/dag. Smertescore på en 10-punkts visuel analog skala blev reduceret fra et gennemsnit på 5,0 til 3,0 med cok10-tilskuddet, og de fleste patienter havde en vis reduktion i deres smertescore.176 i betragtning af disse datas tvetydige karakter kan Cok10-mangel ikke tilskrives årsagen til statinassocieret myopati, og beviserne understøtter heller ikke brugen af Cok10 til at forhindre myopatiske symptomer. Ikke desto mindre er der ingen kendte risici forbundet med cok10-tilskud, og således kan tilskud med 200 mg dagligt forsøges hos patienter, der udvikler myalgi og på anden måde ikke tåler statinbehandling. Nogle patienter kan have gavn af en placebo-effekt.177
ligesom levertransaminaseforhøjelser ser muskeltoksicitet ud til at relatere til blodkoncentration af statinet og ikke til LDL–kolesterolsænkende virkning (Fig. 22-8). Risikofaktorer for forekomsten af muskeltoksicitet inkluderer således de faktorer, der kan hæve statinernes blodniveauer, såsom stigende dosis, fremskreden alder og skrøbelighed, kvindelig køn, nyreinsufficiens, leverdysfunktion, hypothyreoidisme og samtidig anvendelse af midler med farmakokinetiske interaktioner med statiner, herunder gemfibrosil og midler,der hæmmer CYP3A4164, 178 (tabel 22-13). Pravastatin er ikke underlagt cytokrom P450-metabolisme og kan derfor være mindre sandsynligt end andre statiner at have farmakokinetiske interaktioner med cytokrom P450-hæmmere (f.eks.179 på den anden side er pravastatin ligesom andre statiner et substrat for OATP, der formidler transport over cellevægge og er modtagelig for interferens af cyclosporin, og andre lægemidler, der hæmmer CYP3A4.180
Myotoksicitet ligger på et kontinuum af sværhedsgrad fra milde myalgi til potentielt dødelig rabdomyolyse. NLA Statin Safety Assessment Task Force anbefaler ikke rutinemæssig overvågning af CK-niveauer. I stedet kan CK-niveauer bruges til at evaluere patienter, der rapporterer muskelsymptomer. Statiner skal seponeres hos patienter, der udvikler utålelige muskelsymptomer, med eller uden CK-forhøjelse, og hos hvem andre etiologier er udelukket. Statinbehandling (med det samme eller et andet middel) kan genstartes med den samme eller en lavere dosis, når patienten er asymptomatisk, for at teste reproducerbarheden af symptomerne. Disse anbefalinger er opsummeret i tabel 22-14.