med en række terapeutiske produkter endelig på markedet og flere i igangværende kliniske forsøg, er celleterapi gradvist i centrum i immuno-onkologi. Fokus skifter nu fra at bevise, at celleterapi er et vigtigt redskab i kampen mod kræft, til at optimere processerne til fremstilling af produkter til hundreder af patienter, til forskellige forhold og til en rimelig pris. Her diskuterer vi nogle af de voksende smerter, som branchen står over for, og mulige løsninger.
i celleterapi anvendes celler som terapeutisk middel. I autologe terapier, cellerne af interesse, indsamlet fra patienten, er genetisk modificeret, hvis det kræves, udvidet og infunderes tilbage i den samme patient. Den samme proces forekommer i allogene terapier, men her opsamles cellerne fra en histokompatibel sund donor og infunderes i en patient.
de første produkter, der nåede markedet, har vist effektivitet i flydende kræftformer. Ud over produkterne baseret på kimær antigenreceptor (CAR) T-celler kan T-celler, naturlige dræberceller og makrofager genetisk modificeres til at udtrykke T-cellereceptorer styret til at genkende kræftantigener. Disse produkter kan forbedre sikkerheden og effekten, samtidig med at de også kan anvendes til solide kræftformer. Denne tilgang giver imidlertid flere udfordringer på grund af den tridimensionelle struktur og de forskellige mekanismer for immununddragelse udviklet af tumormikromiljøet. Her kombinationsterapier, hvor celleterapi synergiserer med andre kræftbehandlinger (f. eks. kemoterapi eller immunkontrolhæmmere) undersøges i øjeblikket.
for at forbedre produktsikkerheden er der indført passende protokoller til at afbøde toksiciteter relateret til produktadministration, og celleterapiprodukter med indbyggede afbrydelsesmekanismer er blevet genereret for at forhindre graft-versus-host-sygdom. Mens celleterapi ser ud til at udvide sine applikationer ud over immunonkologi, vil feltet stole på systematiske tilgange og analyse af store datasæt for effektivt at understøtte alle faser i produktudviklingens livscyklus.
autologe terapier har udviklet sig fra en akademisk og klinisk indstilling, hvor tidlig udvikling finder sted i klinikken—ofte under hospitalsfritagelse. Som et resultat blev flere produktionsproblemer arvet fra disse indstillinger, såsom manglende automatisering og en underudviklet forsyningskæde. Per definition tilpasses autologe terapier, og af denne grund er vedligeholdelsen af forvaringskæden og identiteten kritisk gennem hele fremstillingsprocessen, da manglende dokumentation af produktets identitet kan være dødelig for patienten. Dette øger også behovet for at tackle eventuelle logistiske udfordringer og udvikle passende transportsystemer.
industrien har udviklet en Modus operandi, der adresserer de nye produktionsbehov ved at skalere driften. Produktionen holdes tæt på klinikken, ofte med produktionssuiter placeret på hospitalsstedet eller i nærheden. Tæt tilpasning til analytisk støtte er også afgørende for at reducere den tid, der bruges på kemi, fremstilling og kontrol (CMC) aktivitet. For at øge tidseffektiviteten er automatisering nu begyndt at blive ansat, ofte med 24-timers produktion, der kører syv dage om ugen for at holde trit med produktionsproduktionen. Dette kræver en anden tilgang til arbejdsstyrken, der bevæger sig væk fra klassiske arbejdsmønstre. Vi forventer at se meget mere innovation gå ind i denne sektor med den videre udvikling af automatiserede og lukkede modulære systemer til fremstilling af celleterapi i patientskala. Yderligere optimering af fremstillingsprocesserne vil overvinde de nuværende flaskehalse og reducere de betydelige omkostninger, der i øjeblikket er forbundet med autologe produkter.
skalering er et alternativ til skalering, hvor produktionen er centraliseret og drives i stor skala. Da nogle virksomheder etablerer deres egne produktionscentre med CMC-og kvalitetssikringsfunktioner i strategiske geografiske punkter, vælger andre at samarbejde med passende kontraktproduktionsorganisationer eller få adgang til produktionscentre. Scaling up er en model, der er kompatibel med allogene produkter uden for hylden, hvor der produceres store partier til behandling af hundreder af patienter.
til dette formål vil et egnet udgangsmateriale, der er tilgængeligt i ubegrænsede mængder, kompatibelt med alle haplotyper og tilgængeligt for alle indikationer, være fordelagtigt. Begrebet generering af en hypoimmunogen universel donorcelle, der skal bruges som udgangsmateriale, ved at differentiere inducerbare pluripotente stamceller (iPSC ‘ er) er blevet forfulgt af en række virksomheder. Da iPSC ‘ er kan opdele på ubestemt tid, kunne de tilvejebringe det rigelige udgangsmateriale, der kræves til fremstilling af store celleterapibatcher.
Alternativt kan en kilde til udgangsmateriale komme fra processen med cellulær transdifferentiering. Ved at identificere vigtige regulatoriske omskiftere, såsom transkriptionsfaktorer, er det muligt at konvertere enhver menneskelig celletype til enhver anden uden at skulle gennemgå et pluripotent stamcellestadium.1 nærmer sig sådan dette (f. eks. Mogrify) systematisk identificere og rangere transkriptionsfaktorer gennem storskala dataanalyse og næste generations bioinformatik, som derefter kan leveres viralt for at drive hurtigere og mere effektiv celledifferentiering eller cellekonvertering (f.eks. fibroblaster til T-celler). Optimering af cellekonvertering på denne måde har potentialet til at tilvejebringe ‘uendelige mængder’ udgangsmateriale, der ikke kun er egnet til brug som celleterapier, men også i regenerativ medicin. Beregningsmetoder og analyse af store datasæt er et væsentligt aktiv i udviklingen af celleterapi.
det er gennem innovative løsninger, at vi vil se de nuværende vækstsmerter i celleterapiproduktion overvinde og en ny generation af produkter leveres, der giver større sikkerhed og effektivitet for et større antal patienter.
siden hun fik sin ph.d. i Molekylær immunologi ved UCL i 2006, har Alessandra De Riva haft en række stillinger i både den offentlige og private sektor. Hun er i øjeblikket direktør for procesudvikling hos Mogrify, et biotekfirma med fokus på udvikling af skalerbare næste generations celleterapier.