The endogenous cannabinoid (CB) (endocannabinoid) signaling system is involved in a variety of (patho)physiological processes, primarily by virtue of natural, arachidonic acid-derived lipids (endocannabinoids) that activate G protein-coupled CB1 and CB2 receptors. Et hyperaktivt endocannabinoid system synes at bidrage til etiologien af flere sygdomstilstande, der udgør betydelige globale trusler mod menneskers sundhed. Derfor omgiver stigende interesse design og profilering af receptormålrettede CB-antagonister som farmakoterapeutika, der dæmper endocannabinoid transmission til salutær gevinst. Eksperimentel og klinisk dokumentation understøtter det terapeutiske potentiale hos CB1-receptorantagonister til behandling af overvægt/fedme, fedmerelaterede kardiometaboliske lidelser og stofmisbrug. Laboratoriedata tyder på, at CB2-receptorantagonister kan være effektive immunmodulerende og måske antiinflammatoriske lægemidler. En CB1-receptorantagonist / invers agonist, rimonabant, er fremkommet som det første lægemiddel i klassen, der er godkendt uden for USA til vægtkontrol. Udvalgte opfølgningsmidler (taranabant, otenabant, surinabant, rosonabant, SLV-319, AVE1625, V24343) er også blevet undersøgt i klinikken. Rimonabants tilbagetrækning af markedet i Den Europæiske Union og suspension af rimonabants, taranabants og otenabants igangværende udviklingsprogrammer har imidlertid fremhævet nogle negative kliniske bivirkninger (især kvalme og psykiatriske forstyrrelser) af CB1-receptorantagonister/inverse agonister. Nye CB1-receptorligander, der er perifert rettet og/eller udviser neutral antagonisme (sidstnævnte påvirker ikke konstitutiv CB1-receptorsignalering) kan optimere fordelene ved CB1-receptorantagonister, samtidig med at enhver risiko minimeres. Faktisk ser CB1-receptorneutrale antagonister ud fra prækliniske data for at tilbyde effektivitet, der er sammenlignelig med eller bedre end prototypen CB1-receptorantagonister/inverse agonister, med mindre tilbøjelighed til at inducere kvalme. Fortsat farmakologisk profilering, som optakt til første-i-mand-test af CB1-receptorantagonister med unikke målretningsmetoder/farmakologisk virkning, repræsenterer en spændende translationel grænse i den kritiske vej til CB-receptorblokkere som medicin.