17.2.1. Pyruvatdehydrogenasekomplekset reguleres allosterisk og ved reversibel phosphorylering
som vi så tidligere, kan glucose dannes ud fra pyruvat (afsnit 16.3). Imidlertid er dannelsen af acetyl CoA fra pyruvat et irreversibelt trin hos dyr, og de er således ikke i stand til at omdanne acetyl CoA tilbage til glukose. Det er vigtigt at bemærke, at det er vigtigt at vide, hvordan man bruger det: iltning til CO2 ved citronsyrecyklussen med samtidig generering af energi eller inkorporering i lipid (figur 17.16). Aktiviteten af pyruvatdehydrogenasekomplekset styres strengt på flere måder (figur 17.17). Høje koncentrationer af reaktionsprodukter fra komplekset hæmmer reaktionen: acetyl CoA hæmmer transacetylasekomponenten (E2), mens NADH hæmmer dihydrolipoyldehydrogenasen (E3). Det vigtigste reguleringsmiddel i eukaryoter er imidlertid kovalent modifikation af pyruvatdehydrogenasekomponenten. Phos-phorylering af pyruvatdehydrogenasekomponenten (E1) med en specifik kinase slukker kompleksets aktivitet. Deaktivering vendes ved virkningen af en specifik phosphatase. Stedet for phosphorylering er transacetylasekomponenten (E2), der igen fremhæver den strukturelle og mekaniske Betydning af denne kerne. Forøgelse af NADH / NAD+, acetyl CoA/CoA eller ATP / ADP-forholdet fremmer phosphorylering og dermed deaktivering af komplekset. Med andre ord hæmmer høje koncentrationer af umiddelbare (acetyl CoA og NADH) og ultimate (ATP) produkter aktiviteten. Således slukkes pyruvatdehydrogenase, når energiladningen er høj, og biosyntetiske mellemprodukter er rigelige. På den anden side aktiverer pyruvat såvel som ADP (et signal med lav energiladning) dehydrogenasen ved at hæmme kinasen.
figur 17.16
fra Glucose til Acetyl CoA. Syntesen af acetyl CoA af pyruvatdehydrogenasekomplekset er et vigtigt irreversibelt trin i glukosemetabolismen.
figur 17.17
regulering af Pyruvatdehydrogenasekomplekset. Komplekset hæmmes af dets umiddelbare produkter, NADH og acetyl CoA. Pyruvatdehydrogenasekomponenten reguleres også ved kovalent modifikation. En specifik kinase phosphorylerer og inaktiverer (mere…)
i modsætning hertil stimulerer lut1-adrenerge agonister og hormoner såsom vasopressin pyruvatdehydrogenase ved at udløse en stigning i det cytosoliske Ca2+ – niveau (afsnit 15.3.2), som igen hæver mitokondrie Ca2+ – niveauet. Stigningen i mitokondrie Ca2 + aktiverer pyruvatdehydrogenasekomplekset ved at stimulere phosphatasen. Insulin accelererer også omdannelsen af pyruvat til acetyl CoA ved at stimulere dephosphoryleringen af komplekset. Til gengæld trækkes glukose ind i pyruvat.
betydningen af denne kovalente kontrol er illustreret hos mennesker med en fosfatasemangel. Da pyruvatdehydrogenase altid er phosphoryleret og dermed inaktiv, behandles glukose til mælkesyre. Denne tilstand resulterer i utrættelig mælkesyreacidose (højt indhold af mælkesyre i blodet), hvilket fører til funktionsfejl i mange væv, især centralnervesystemet (afsnit 17.3.2).