Behandling af calcinose forbundet med systemisk sklerose

generelle foranstaltninger

manglen på effektive muligheder beskrevet i litteraturen gør behandlingen af calcinose til en stor klinisk udfordring (tabel 1). I betragtning af dets forhold til hypoksi er generelle foranstaltninger til forbedring af blodgennemstrømningen til ekstremiteterne, såsom at undgå traumer, rygning, stress og kold eksponering, af afgørende betydning. Ligeledes kan den medicinske behandling af Raynaud-fænomen og digitale mavesår spille en rolle i forebyggelse og behandling af calcinose. Støttende terapier som smerte og antiinflammatoriske lægemidler, behandling af infektion og sårpleje er også en nøgle. Hvis der er smerter, kan acetaminophen og ikke-steroide antiinflammatoriske midler hjælpe; narkotika kan dog være nødvendigt for tilstrækkelig smertekontrol. Kortikosteroidinjektioner tolereres godt og palliativt og kan være effektive til at reducere sekundær inflammation fra calcinose. I et offentliggjort tilfælde af en patient med SSc og calcinose resulterede injektion af læsionsmargenerne med 20 mg/mL triamcinolonacetonidsuspension med 4 til 8 ugers intervaller i heling efter 12 måneder . Et antibiotikum bør ordineres, hvis der er mistanke om superinfektion af en calcinotisk læsion med kliniske træk som spredning af rødme eller tyk grøn/gul udledning. Den hyppigste organisme identificeret i kulturer har været Staphylococcus aureus ; derfor anbefales passende empirisk behandling med orale antibiotika med god dækning for streptokokker og stafylokokker, såsom cephaleksin, dicloksacillin eller clindamycin. Hvis calcinose bliver ulcereret, kan hydrokolloidmembraner såsom Duoderm være nyttige. Duoderm er en polyurethanfilm belagt med et stærkt klæbemiddel, der beskytter huden mod bakterier og tjener som en barriere mod yderligere skade. Vi anbefaler at rengøre området over såret med brintoverilte 3 % eller en antibakteriel sæbe, tørring og dækning med antibakteriel salve. Duoderm skal skæres cirka 1/2 til 1 tommer. ud over sårets margen og påføres såret efter skrælning af klæbemidlet. Et bånd kan bruges rundt om bandagens kanter for at hjælpe med at holde det på plads. Duoderm-bandagen skal skiftes og rengøres hver tredje dag, eller hurtigere, hvis bandagen oser meget væske.

farmakologisk behandling

flere farmakologiske terapier, der sigter mod at reducere calcinose, som monoterapi eller i kombination, har været vellykkede i isolerede tilfælde, men ingen synes at være konsekvent effektive, og størstedelen af evidensen kommer fra sagsrapporter, små sagserier og små åbne studier. Desuden har disse midler ikke modtaget lovgivningsmæssig godkendelse, da der indtil for nylig ikke har været nogen validerede resultatmål for at studere dem i randomiserede kliniske forsøg, og deres kliniske virkning kræver en længere observationsperiode.

calciumkanalblokkere

calciumkanalblokkere (CCB) ændrer dannelsen og krystallisationen af calcium nidus ved at reducere den intracellulære calciumtilstrømning i de berørte væv og lokale makrofager. Det er den CCB, der oftest anvendes til medicinsk behandling af calcinose . Flere sagsrapporter har vist positive resultater med diltiasem fra 240 til 480 mg/dag i 1 til 12 år for calcinose hos SSC-patienter. I Mayo Clinic-undersøgelsen var diltiasem effektivt hos 9 ud af 17 patienter som en førstelinjebehandling for calcinose . Imidlertid rapporterede en større retrospektiv undersøgelse af 23 patienter med SSc og calcinose på røntgenbilleder, hvor 12 blev behandlet med 180 mg/dag, en klinisk ubetydelig regression af læsioner hos tre patienter . Brugen af andre CCB er blevet rapporteret mindre hyppigt . I undersøgelsen af Palmieri et al. fik verapamil uden effektiv respons . I Mayo Clinic-undersøgelsen blev en patient, der blev behandlet med amlodipin, forbedret . Potentielle bivirkninger af calciumkanalblokkere er arteriel hypotension, ødem i nedre ekstremiteter og hovedpine. På trods af dette modstridende bevis er CCB blevet foreslået som førstevalgsbehandling for calcinose i ACTD af nogle forfattere .

bisfosfonater

bisfosfonater kan være nyttige til at vende forkalkningsprocessen ved at hæmme makrofagproinflammatorisk cytokinproduktion og reducere calciumomsætningen. Forbindelsen mellem calcinose og osteoporose antyder også, at disse midler kan have en rolle i behandlingen af calcinose. Modstridende rapporter vedrørende effekten af bisfosfonater på calcinose er blevet offentliggjort. En rapport fra seks patienter med dystrofisk calcinose forbundet med DM eller SSc behandlet med etidronat i et gennemsnit på 10 måneder viste ringe succes og viste desuden, at alle tre patienter med SSC havde klinisk og radiologisk progression af calcinoselæsioner. . Imidlertid blev en anden SSC-patient med omfattende calcinose set ved klinisk og radiologisk undersøgelse behandlet med etidronat i 1 år og havde funktionel forbedring og delvis regression af læsioner . En nyere sagsrapport beskrev klinisk og radiologisk opløsning af calcinose hos en begrænset kutan SSC (lcSSc) patient efter 6 måneders behandling med risedronat til glukokortikoidinduceret osteoporose . Intravenøs infusion af pamidronat er rapporteret at være effektiv til calcinose i flere tilfælde rapporter/serier hovedsagelig hos DM-patienter . Gastrointestinale (GI) bivirkninger såsom syre refluks, esophagitis og esophageal ulceration er den primære bekymring for patienter og kan forhindres ved at tage medicinen på tom mave første ting om morgenen med mindst 8 ounce vand og undgå mad i en halv time. I betragtning af manglen på evidens forbliver effekten af bisphosphonater i calcinosebehandling uklar.

Varfarin

ved antagonisering af K-vitamin hæmmer varfarin produktionen af gamma-carboksiglutaminsyre, som har calcium-og phospholipidbindende egenskaber og har vist sig at være øget hos patienter med calcinose . Selvom flere undersøgelser tyder på ,at varfarin kan være effektiv til små forkalkede aflejringer, er beviser, der understøtter brugen af varfarin i calcinose, modstridende, og dets anvendelse er ikke bredt accepteret. I en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse med 7 patienter med SSc eller DM og tegn på væsentlige og multiple subkutane forkalkninger fik tre patienter varfarin 1 mg/dag i 18 måneder, og fire patienter fik placebo. To patienter i behandlingsarmen viste nedsat ekstra-skelet optagelse på helkropsben scintigrafi med injektion af technetium 99m-diphosphonat sammenlignet med ingen i placebo-armen. . En sagsserie på tre patienter med SSc fandt, at to patienter havde fuldstændig opløsning af deres formidlede calcinose evalueret ved fysisk undersøgelse efter 1 års behandling med lavdosis varfarin. Den ikke-responderende patient havde større og længerevarende calcinose . I en anden undersøgelse af seks patienter med omfattende og langvarig calcinose (en med SSc) behandlet med lavdosis varfarin i et gennemsnit på 14,6 måneder havde fem imidlertid klinisk og radiologisk forværring af calcinose . I Mayo Clinic-undersøgelsen af 19 patienter med calcinose og ACTD modtog fire varfarin til andre tilstande end calcinose uden forskelle i respons sammenlignet med gruppen, der ikke modtog varfarin . Der er lav risiko for blødninger med varfarin, og sjældent kan det forårsage hudnekrose.

minocyclin

dette tetracyclin-antibiotikum har antiinflammatoriske og calciumbindende egenskaber. Robertson et al. offentliggjort en undersøgelse af ni patienter med lcSSc og calcinose behandlet med 50 eller 100 mg/dag minocyclin i et gennemsnit på 3,5 år. Otte patienter, der var i stand til at tolerere terapien, oplevede reduktion i ulceration og betændelse forbundet med calcinose med et beskedent fald i størrelsen af aflejringer vurderet klinisk og radiografisk. En uventet effekt var mørkningen af calcinosen fra hvid/gul til blå/sort farve. To patienter, der afbrød behandlingen midlertidigt, havde gentagelse af calcinose, så forfatterne anbefalede cyklisk langvarig brug af minocyclin (behandling i 4-8 uger efterfulgt af seponering i 3-4 måneder). Potentielle bivirkninger af minocyclin er hudpigmentering, svimmelhed og udslæt.

colchicin

som med minocyclin synes colchicin at være mere effektivt til at reducere betændelsen forbundet med calcinose end størrelsen af calciumaflejringer . Colchicin har antiinflammatoriske virkninger ved at forstyrre leukocytkemotakse og fagocytose ved at hæmme mikrotubuli-polymerisering. Kun få rapporter om brugen af colchicin til patienter med SSc er blevet offentliggjort . En patient med SSC og prepatellar calcinose modtog 1 mg/dag oral colchicin og havde regression af den tilknyttede lokale betændelse og heling af tilknyttede hudsår efter 2 måneders opfølgning . En anden patient med lineær sklerodermi og ulcereret kutan calcinose blev behandlet med colchicin 1 mg/dag med heling af ulcerationerne efter 4 måneder . I Mayo Clinic-undersøgelsen havde tre ud af otte patienter positivt respons med colchicin, hvorfra en rapporterede fuldstændig opløsning af calciumaflejringer. Forfatterne foreslog colchicin som et andet valg til behandling af calcinose efter CCB . Colchicin kan forårsage diarre, mavesmerter, og mere sjældent, nerve eller muskelskader.

Ceftriakson

denne tredje generation cephalosporin er i stand til at binde calciumioner og danne uopløselige calciumkomplekser . Der er en rapport om en patient med morphea og flere calcinoseaflejringer, der oplevede signifikant regression af calcinoselæsioner og ingen nye læsioner med ceftriakson (2 g/dag) intravenøst i 20 dage .

Probenecid

Probenecid er et uricosurisk lægemiddel godkendt til behandling for at forhindre gigtangreb. Det øger renal fosfatclearance og nedsætter derfor serumphosphatniveauet, hvilket reducerer forkalkningsprocessen. Selvom det ikke blev undersøgt i SSc, viste en patient med juvenil DM og omfattende calcinose, der blev behandlet med probenecid op til 500 mg tre gange dagligt, klinisk og radiografisk forbedring efter 7 måneder . Det kan potentielt forårsage udslæt, diarre og nefrolithiasis.

Aluminiumhydroksid

Aluminiumhydroksid nedsætter også serumphosphatniveauer ved at nedsætte tarmabsorptionen. Aluminiumshydroksid er blevet anvendt med succes som en behandling for calcinose hos SLE og flere DM-patienter med blødgøring og størrelsesreduktion af calcinoseaflejringer . 30 mL fire gange dagligt for calcinose er blevet offentliggjort i en SSc-patient, der viser god respons . De mest almindelige bivirkninger af aluminium er GI symptomer såsom kvalme, forstoppelse, misfarvning af afføring, og mavesmerter. Det skal anvendes med forsigtighed til patienter med nyresvigt, fordi aluminium kan ophobes og forårsage alvorlig fosfatudtømning og sekundær osteomalacia eller osteoporose.

intravenøse immunoglobuliner

anvendelsen af intravenøse immunoglobuliner (IVIG) til behandling af calcinose er begrænset og har vist blandede resultater. Kun en sagsrapport i SSC-associeret calcinose behandlet med IVIG er blevet offentliggjort af Schan et al. De rapporterede, at en patient med lcSSc og deaktiverende calcinose i venstre pegefinger var fri for symptomer efter 5 måneders IVIG . Forfatterne antager, at denne effekt var baseret på dens antiinflammatoriske egenskaber, muligvis relateret til undertrykkelse af aktiverede makrofager. Der er modstridende data om DM-associeret calcinose med positive og negative resultater. Mulige bivirkninger er allergiske reaktioner og infusionsreaktioner, hovedpine, aseptisk meningitis og trombose.

biologiske midler

i betragtning af den potentielle rolle af inflammation og TNF-Larsen i calcinose kan anti-TNF-midler være nyttige til behandling af calcinotiske læsioner. En sagsrapport fra en patient med overlapning af SSC-myositis og refraktær calcinose behandlet med infliksimab 3 mg/kg infunderet efter 0, 2 og 6 uger og derefter hver 8 .uge viste reduktion i størrelse af forkalkninger og ingen nye aflejringer efter 41 måneder i seriel bækken CT-billeddannelse. Et kimært anti-CD20-antistof kan være en anden lovende terapi til behandling af calcinose hos patienter med SSc. En lcSSc-patient med omfattende calcinotiske læsioner oplevede reduktion i størrelsen af disse ved fysisk undersøgelse, og hendes smerte forbedredes væsentligt efter 1 års behandling med to kurser med rituksimab (fire ugentlige infusioner på 375 mg/m2 hver) med 18 måneders mellemrum . En anden nylig sagsrapport om en kvinde med lcSSc, der anvendte det samme regime med rituksimab til behandling af interstitiel lungesygdom og gigt, viste fuldstændig opløsning af calcinose i hendes hænder efter 7 måneder efter den første infusion . En case-serie på 10 SSc-patienter, der blev behandlet med en eller flere cyklusser med rituksab (fire ugentlige infusioner på 375 mg/m2) for lunge -, kutan-eller artikulær sygdom, rapporterede, at tre ud af seks patienter, der havde calcinose ved baseline, havde klinisk forbedring så tidligt som 6 måneder efter den første cyklus, som fortsatte med at forbedre sig gennem slutningen af opfølgningsperioden (37 kg 21 måneder, interval 18-72 måneder) . I modsætning hertil Hurabielle et al. rapporterede tilfælde af en kvindelig SSC-patient med Røntgenbevis for calcinose på hendes højre håndled, der modtog to infusioner af rituksimab (1 g hver) med et 2-ugers interval og derefter hver 6.måned for interstitiel lungesygdom og gigt. Hun udviklede efterfølgende omfattende calcinose på hendes håndled og venstre albue .

nye terapier

potentielle fremtidige medicinske terapier til calcinose i SSc og anden ACTD inkluderer mere kraftfulde vasodilaterende terapier såsom phosphodiesterase 5-hæmmere og prostacycliner. Foreløbige observationer i pulmonal Hypertension vurdering og anerkendelse af resultater i sklerodermi (PHAROS) Register har fundet, at to patienter med SSC-pulmonal arteriel hypertension (PAH) og calcinose behandlet med subkutan treprostinil for PAH samtidig oplevede cirka 50% radiografisk forbedring i deres calcinosis læsioner efter 6 måneders behandling (Shapiro et al., ikke offentliggjorte data). Andre antiinflammatoriske og immunmodulerende midler, såsom calcineurinhæmmere, andre anti-TNF-midler, anakinra (IL-1-receptorinhibitor) eller tocilisumab (monoklonalt antistof mod IL-6) kan potentielt have en virkning på calcinose. Disse behandlinger skal evalueres i prospektive undersøgelser og randomiserede kontrollerede forsøg.

interventionsprocedurer

kulsyre laser fordampning

kulsyre (CO) laser-væv fordampning procedure er en blodløs teknik, der tillader fremragende visualisering og fordampning af calciumaflejringer. Bottomley et al. behandlede seks SSc-patienter med i alt 21 områder med symptomatisk digital forkalkning af fingrene og fandt fuldstændig opløsning af smerte og funktion i 12, delvis forbedring i 5, lille forbedring i 2 og gentagelse af forkalkning i 2 efter en median opfølgning på 20 måneder . I en nyere sagsrapport modtog seks berørte cifre i en lcssc-patient en enkelt behandling med CO-laserfordampning over 5 år med fuldstændig heling og opløsning af symptomer efter 6 uger .

ekstrakorporal chokbølge lithotripsy

ekstrakorporal chokbølge lithotripsy (ESL) er en minimalt invasiv, sikker og veltolereret teknik, der kan tilbyde effektiv remission af symptomer og heling af ulcerationer relateret til calcinose. Sparsa et al. beskrevet tilfælde af en lcSSc patient med calcinose og omfattende sekundære ulcerationer, der blev behandlet med succes af ESL . En prospektiv undersøgelse af ni patienter (tre med SSc) med progressiv calcinose viste, at der efter tre ESL-sessioner med 3 ugers intervaller var en reduktion i medianområdet af calcinose fra 3,1 til 1,9 cm2. Derudover faldt den visuelle analoge skala smertescore (interval 0-10) fra 7 til 2 efter 6 måneder .

kirurgisk udskæring

kirurgisk udskæring er valg af behandling for større og dybere calciumaflejringer, især når de er placeret over sener, blodkar og nerver, hvis integritet og funktion skal bevares. I Mayo Clinic-oplevelsen reagerede alle 11 patienter, der gennemgik kirurgisk udskæring alene (otte med komplet respons), såvel som 16 ud af 17 patienter, der fik medicinsk og kirurgisk behandling (14 med komplet respons). I modsætning hertil havde kun 7 ud af 19 patienter, der blev behandlet med medicinsk behandling alene, noget respons (en med komplet respons) . Potentielle risici ved kirurgisk udskæring er langsom sårheling, hvilket kan føre til hudnekrose, infektion og nedsat bevægelsesområde . Hudinsnit med dræning er den enkleste procedure, men hvis dette ikke er tilstrækkeligt, kan delvis fjernelse opnås ved curettage som foreslået af Saddic et al. De rapporterede fremragende kliniske resultater, herunder nedsat smerte og korte helingstider, hos en patient med lcSSc, der gennemgik curettage af calcinose på spidsen af sin venstre tredje finger . En yderligere tilgang er en debulkingprocedure ved hjælp af en højhastigheds mikro-burr for at blødgøre calcinose. En retrospektiv undersøgelse af ni SSC-patienter med calcinose, der påvirker cifrene, viste en høj grad af patienttilfredshed og lavere handicapscore (målt ved handicap i arm -, skulder-og håndspørgeskemaet og Michigan-Håndspørgeskemaet) med denne metode. Ingen patienter rapporterede imidlertid fuldstændig opløsning af calcinose, og syv patienter havde tilbagefald . Henvisning til en kirurg med erfaring i behandling af patienter med SSc bør placeres i tilfælde af stor, lokaliseret og symptomatisk calcinose.