behandling af øsofageale varicer i levercirrhose

abstrakt

baggrund: udviklingen af cirrose med resulterende portalhypertension kan føre til øsofageale varicer med en hastighed på 7% om året. Blødning fra varicer sker, når portaltrykket er kr.12 mm Hg og kan true livet. Sammendrag: eliminering af etiologi af cirrose er et afgørende skridt for at forhindre dannelse af varicer. Hos patienter med etablerede varicer kan primær profylakse med ikke-selektive betablokkere (NSBB) nedsætte progressionen af varicer og forhindre den første varicealblødning. NSBB, der ligner andre midler, såsom renin/angiotensin-blokkere, statiner og rifaksimin, kan have den yderligere fordel ved blunting af inflammatoriske stimuli, som kan bidrage til udviklingen af varicer. Variceal band ligation er et alternativ til primær blødningsprofylakse med fremragende resultater. Enhver akut variceal blødning skal håndteres med båndligering efter omhyggelig genoplivning. Tidlig forebyggende transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) hos dekompenserede cirrotiske patienter er meget effektiv til at kontrollere blødningen og forbedrer overlevelsen. Sekundær profylakse mod yderligere variceal blødning ved hjælp af NSBB og bandligation anbefales hos de fleste andre patienter. Tip kan overvejes hos passende patienter som en sekundær profylakse mod tilbagevendende variceal blødning. Fremtidig forskning bør rettes mod forebyggelse af varicer og målretning af betændelse for at reducere cirrotiske komplikationer. hovedbudskab: Behandlingsstrategier afhænger af det stadium, patienten er på langs varices naturlige historie: NSBB eller båndligering til primær profylakse; båndligering eller tidlige tip til akut blødning; og en kombination af NSBB + båndligering eller tip til sekundær profylakse (Fig. 1).

kur 2018 S. Karger AG, Basel

dannelse af varicer og forekomst af Variceal blødning

levercirrhose er den mest almindelige årsag til obstruktion af blodgennemstrømningen i portalvenesystemet, hvilket fører til dannelsen af kollaterale kar, der returnerer blodet til højre atrium. Disse soeskende-hovedsageligt placeret i slimhinden og submucosa i den distale øsofagus, gastroøsofageal krydset eller gastrisk fundus – kan sprænge og forårsage livstruende blødning. Det antages, at når portaltrykket overstiger 10 mm Hg, udvikles varianter. Yderligere forhøjelse af portaltrykket til 12 mm Hg, som vurderet ved at måle gradienten af blodtrykket mellem portalen og den ringere vena cava (HVPG) , er forudsætningen for variceal blødning. Dette sammen med udviklingen af ascites, gulsot og encefalopati er tegn på dekompensation i levercirrhose. Blødningspotentialet forekommer ud over en tærskel på 12 mm Hg. Udover blodtrykket i karret bestemmes risikoen for blødning af morfologiske parametre (variceal størrelse og placering) . I kompenseret cirrose uden øsofageale varicer udvikles sådanne collaterals med en hastighed på 7-8% om året .

behandling af Cirrhosis ætiologi

leverfibrose og leverbetændelse fremmer portalhypertension og dannelse af varicer. Det primære mål med behandling af varicer er således rettidig behandling af cirrhosis ætiologi, det være sig overdreven alkoholindtagelse – den mest udbredte årsag til levercirrhose – eller tilstedeværelsen af hepatotrope vira. Hos patienter med kronisk leversygdom kræver dette diagnose af ætiologien på præcirrotisk stadium forud for udviklingen af signifikant portalhypertension . Flere værktøjer til ikke-invasiv tidlig diagnose af fibrose er tilgængelige , hvilket muliggør tidlig behandling til forebyggelse af cirrose og dens komplikationer . Desværre henvises patienter med levercirrhose ofte efter cirrose er veletableret , især i tilfælde af alkoholforstyrrelser. På trods af dette er der skridt, der kan tages for at forhindre progression af skrumpelever, såsom mere opmærksomhed på livsstil, da man er overvægtig, har diabetes og overskydende alkoholindtagelse deler veje til patogenesen af kronisk leversygdom, skrumpelever og portalhypertension .

Blunting dannelse af Varices

i tilfælde af avanceret leversygdom forbliver eliminering af etiologi af cirrose nøglefaktoren i behandlingen af disse patienter. Imidlertid kan intrahepatiske inflammatoriske stimuli og portalhypertension fortsætte . Større forsøg er nødvendige for at undersøge, om patienter med succes behandlet for hepatitis B-og hepatitis C-infektioner og dem med ikke-alkoholisk steatohepatitis med vedvarende metabolisk skade kan drage fordel af adjuverende medicin , såsom ikke-selektive betablokkere (NSBB), renin-angiotensin-systeminhibitorer , statiner eller rifaksimin, alene eller i kombination . Alle disse lægemidler stumper inflammatoriske stimuli og reducerer portaltrykket.

vurdering af varicer og blødningsrisiko

selvom endoskopi forbliver guldstandarden for diagnose af spiserørsvarier – fraværende hos ca .halvdelen af patienterne på tidspunktet for diagnosen cirrose – accepteres det nu, at denne procedure kan undgås hos patienter med leverstivhed på < 20 kPa som vurderet ved kontrolleret forbigående elastografi og et blodpladetal over 150 til 109/l. De fleste af disse patienter har kompenseret klinisk utilgængelig cirrose (Child-Pugh gruppe A). Hos alle andre patienter bestemmer endoskopi yderligere terapi. Størrelsen af esophageal varices og det såkaldte røde farvetegn på karene – delvis svarende til intraepiteliale små blodkanaler og højt intravariceal blodtryk – såvel som samtidige gastriske varices er vigtige morfologiske parametre, der forudsiger variceal blødning, især hvis det kombineres med avanceret grad af dekompensation (høj Child-Pugh score) og ætiologi (med højere blødningsrisiko ved alkoholisk versus ikke-alkoholisk cirrose).

forebyggelse af første blødning

patienter med små varicer, kompenseret cirrose (Child-Pugh klasse A) og ingen røde Val-tegn kræver ikke foranstaltninger til primær blødningsprofylakse, men opfølgningsendoskopi bør udføres for rettidig vurdering af progression til en højere blødningsrisikokategori. Kontrolintervallerne afhænger af progression af leversygdom. Hvis ætiologi eller patogenese af yderligere leverskader kan stoppes, er endoskopisk opfølgning hvert 3 .år tilstrækkelig. Ellers skal patienter modtage øvre endoskopi hvert 1-2 år. Patienter med små varicer med enten røde Vale tegn eller dekompenseret cirrose er kandidater til NSBB, forudsat at behandlingen tolereres af patienten, og der er ingen kontraindikationer, der forekommer hos omkring en fjerdedel af patienterne . Patienter med store varicer, især med samtidig røde tegn, bør modtage NSBB eller endoskopisk båndligering (i tilfælde af intolerance eller kontraindikationer for NSBB) til forebyggelse af første blødning . Nsbb reducerer risikoen for første blødning fra omkring 35 til 20% inden for 2 år . Selvom mekanismen for begge tilgange er helt anderledes (NSBB reducerer portalvenøs biflodsblodstrøm, mens båndligering udsletter kar med en høj blødningsrisiko), er der ingen beviser for, at kombination af begge – i modsætning til sekundær profylakse af blødning – er bedre end ligering eller lægemiddelterapi alene. Begge er lige så effektive med en tendens til fordel for ligering . NSBB kan være skadeligt hos patienter med dekompenseret cirrose med lavt systolisk blodtryk (< 90 mm Hg), tegn på nyresvigt (kreatinin > 1,5 mg/dL) og/eller lav hjerteudgang . Her skal NSBB stoppes eller dosis reduceres . Selvom det anbefales at titrere NSBB, indtil en 25% reduktion af basal hjertefrekvens er nået, er der tegn på , at lavere doser kan være lige så effektive, sandsynligvis med færre bivirkninger. Carvedilol, en NSBB med yderligere alfa-1 adrenoceptorblokerende egenskaber, inducerer et bedre hæmodynamisk respons end propranolol og kan forhindre progression af varicer . Det anbefales også til primær profylakse af blødning. Lægemidlet bør startes med lave doser under omhyggeligt tilsyn. Desværre er der til dato utilstrækkelig information om, hvorvidt standard hæmodynamisk kontrol af respons på NSBB forbedrer styringen af primær profylakse.

patienter på NSBB til primær profylakse af variceal blødning kræver ingen opfølgende endoskopier, så længe der ikke er tegn på tarmblødning, mens de, der får ligering, gør det.

håndtering af akut blødning

i de sidste årtier er 30-dages dødelighed af variceal blødning forbedret. Det ligger nu i intervallet 10-20%.

patienter med levercirrhose, der mistænkes for blødning fra varicer, har brug for øjeblikkelig hæmodynamisk stabilisering, omhyggelig transfusion op til et målhæmoglobin, der ikke er højere end 7-8 g/dL for at forhindre volumeninduceret stigning i portaltryk, vasoaktive lægemidler til at reducere portalens biflodstrøm, antibiotika (til stump inflammatorisk stimuli) og endoskopi så hurtigt som muligt for at definere og behandle blødningskilden under omhyggelig luftvejsbeskyttelse. Patienter med kompenseret cirrose (barn A og blødning) bør modtage standardbehandling af variceal blødning uden TIPS. Der er stigende beviser for, at forebyggende TIPPLACERING ved hjælp af PTFE-dækkede stenter opnår hurtig og permanent hæmostase og forbedrer overlevelsen hos patienter med aktiv blødning og dekompenseret levercirrhose . Tilgængeligheden af denne procedure er dog ofte begrænset. Hos patienter med ascites har TIPS den yderligere fordel at forbedre natriumudskillelsen, hvilket forhindrer forekomsten af ascites eller behandler samtidige ascites. Forebyggende tidlige tip kan også erstatte andre risikable broprocedurer, såsom esophageal kompression stents eller ballon tamponade. Patienterne skal være i en stabil hæmodynamisk tilstand for denne procedure.

forebyggelse af Genblødning afhængigt af Stadium og ætiologi af cirrose

patienter, hvor varicealblødning er blevet behandlet med succes, og som har nået dag 5 efter den akutte hændelse uden yderligere komplikationer, har brug for genblødningsprofylakse, hvis der ikke blev indsat tip i nødperioden, da disse patienter har en 60-70% genblødningsrisiko inden for 2 år. Denne risiko kan reduceres til 45% af NSBB , ved båndligering til omkring 30% og til omkring 25% ved kombineret terapi. Således betragtes kombinationen af NSBB og gentagen ligering indtil udslettelse af varicer som standard for pleje til genblødningsprofylakse . Der er tegn på, at tilsætning af NSBB eller NSBB alene – udover deres virkning på blødningsforebyggelse – reducerer dødeligheden sammenlignet med båndligering som eneste rebleeding profylakse. Denne gavnlige effekt på overlevelse er mest fremtrædende hos patienter, der viser tilstrækkelig reduktion af portaltryk med NSBB . Desværre er det endnu ikke blevet evalueret, om hæmodynamiske ikke-respondenter drager fordel af yderligere anvendelse af NSBB i indstillingen af rebleeding-profylakse eller ej . Der er tegn på, at patienter med højere portaltryk viser bedre hæmodynamisk respons på NSBB end patienter med lav HVPG (< 10 mm Hg) . Det er fortsat uklart, om de gavnlige virkninger af NSBB på dødelighed skyldes dets portaltrykreducerende virkning eller på grund af andre postulerede mekanismer, såsom blunting inflammatoriske stimuli fra tarmen . På trods af disse positive virkninger skal anvendelse af NSBB overvejes med forsigtighed hos patienter med hæmodynamisk ustabilitet og/eller nyredysfunktion.

indsættelse af tip er signifikant mere effektiv til forebyggelse af genblødning end nogen anden ikke-shunt-procedure. Dette betyder dog ikke en overlevelsesfordel, og den bedre genblødningsprofylakse sker på bekostning af en højere grad af åbenlys encefalopati . Hepatisk encefalopati sænkes med placeringen af overdækkede små lumen stenter . I betragtning af de positive virkninger af TIPS om forbedring af nyrefunktionen, forebyggelse af ascites og mulig forbedring af overlevelse , bør TIPPLACERING betragtes som en sekundær profylakseintervention, især hos yngre patienter med højt portaltryk og begrænset leverdysfunktion. Hvorvidt TIPPLACERING skal blive standard indledende behandling for variceal blødning hos alle patienter med dekompenseret cirrose skal undersøges yderligere.

åbne spørgsmål og område til yderligere forskning

nye koncepter til forebyggelse af dannelse af varicer og første blødning er hovedsageligt baseret på afbrydelse af etiologien af varices eller blunting betændelse og ombygning af leveren. For de fleste af disse strategier mangler tilstrækkelige kontrollerede forsøg. Her har vi brug for mere information.

med hensyn til akut blødning og forebyggelse af genblødning er små lumen TIPS meget effektive. Dens indsættelse Afbryder risikoen for kontinuerlig og tilbagevendende blødning og forhindrer dannelsen af ascites eller forbedrer behandlingen af eventuelle eksisterende ascites. Men livskvaliteten forbedres ikke sammenlignet med kombinationen af lægemidler og/eller ligering . Ny eller forværring af hepatisk encefalopati er den største bekymring for placering af tip. En terapi, der effektivt forhindrer hepatisk encefalopati og målretter samtidig betændelse hos patienter med levercirrhose, ville være et ideelt akkompagnement til tip. Det er værd for yderligere klinisk forskning at etablere en sådan kombineret tilgang.

Nøglepunkter

1. Enten NSBB eller båndligering kan bruges som primær profylakse mod variceal blødning.

2. Akut variceal blødning bør behandles med båndligering kombineret med tidlige tip hos patienter med svær leverdysfunktion.

3. Sekundær profylakse kan opnås med en kombination af NSBB og båndligering.

4. Patienter, der er intolerante over for NSBB, bør evalueres for tip som sekundær profylakse, især hvis ascites også er til stede.

5. Brug NSBB med forsigtighed til patienter med hæmodynamisk kompromis eller nedsat nyrefunktion ved baseline!

6. NSBB anvendes ikke til præprimær profylakse af varicer, fordi der ikke er nok bevis for, at de slår dannelsen af varicer i tidlig kompenseret levercirrhose. Her er behandlingen af ætiologi nøglen, og formodede antifibrotiske lægemidler kan testes.

forfatter kontakter

artikel / offentliggørelse detaljer

Copyright / Drug dosering / Disclaimer

ophavsret: Alle rettigheder forbeholdes. Ingen del af denne publikation må oversættes til andre sprog, gengives eller bruges i nogen form eller på nogen måde, elektronisk eller mekanisk, inklusive fotokopiering, optagelse, mikrokopiering, eller ved ethvert informationslagrings-og hentningssystem, uden skriftlig tilladelse fra udgiveren.
lægemiddeldosering: forfatterne og udgiveren har gjort alt for at sikre, at lægemiddeludvælgelse og dosering, der er beskrevet i denne tekst, er i overensstemmelse med de nuværende anbefalinger og praksis på offentliggørelsestidspunktet. Imidlertid, i betragtning af igangværende forskning, ændringer i regeringens regler, og den konstante strøm af information vedrørende lægemiddelterapi og lægemiddelreaktioner, læseren opfordres til at kontrollere indlægssedlen for hvert lægemiddel for ændringer i indikationer og dosering og for tilføjede advarsler og forholdsregler. Dette er især vigtigt, når det anbefalede middel er et nyt og/eller sjældent anvendt lægemiddel.
ansvarsfraskrivelse: udsagnene, udtalelserne og dataene i denne publikation er udelukkende de enkelte forfattere og bidragydere og ikke af udgiverne og redaktørerne. Udseendet af reklamer eller/og produktreferencer i publikationen er ikke en garanti, godkendelse eller godkendelse af de annoncerede produkter eller tjenester eller af deres effektivitet, kvalitet eller sikkerhed. Udgiveren og redaktøren(e) fraskriver sig ansvaret for enhver skade på personer eller ejendom som følge af ideer, metoder, instruktioner eller produkter, der henvises til i indholdet eller reklamerne.