základní požadavky na čistou místnost | návrhy pro čisté místnosti GMP

co je to čistá místnost?

čistá místnost (GMP cleanroom), v mé mysli jsou kombinací inženýrského návrhu, výroby, povrchové úpravy a provozních kontrol (řídicí strategie), které jsou nutné k přeměně „normální“ místnosti na „čistou místnost“. V tomto blogu se pokusím vysvětlit nezbytné vlastnosti regulované společnosti clean room, která nevyrábí silné chemikálie nebo aktivní nebo nebezpečné biologické látky. Pokud existují významné požadavky na omezení, požadavky by byly mimo rozsah „zjednodušujícího“ blogu, jako je tento. Ve farmaceutickém smyslu jsou čisté místnosti místnosti, které splňují požadavky kodexu GMP, jak jsou definovány ve sterilním kódu GMP, tj. Příloha 1 pokynů EU a PIC/s K GMP a další normy a pokyny podle požadavků místních zdravotnických orgánů.

tak proč potřebuji čistý pokoj?

neexistuje žádný požadavek GMP v EU a PIC/s (tj. Pokyny GMP pro výrobu nesterilních léčivých přípravků v „čisté místnosti“, ale používáme čisté prostory, které jsou účinně větrány filtrovaným vzduchem, kde jsou produkty nebo otevřené čisté nádoby vystaveny. Na druhé straně jsou pro výrobu sterilních léčivých přípravků povinné čisté prostory, jak jsou definovány v příloze 1 GMPs EU a pic/S. Tato příloha definuje řadu dalších požadavků kromě mezních hodnot koncentrace částic ve vzduchu používaných pro klasifikaci čistých prostor.

Stručně řečeno, pokud vyrábíte nesterilní léčivý přípravek, měli byste být velmi opatrní při klasifikaci nebo třídění čistých oblastí, například klasifikaci místnosti jako „stupeň D“. I když to není požadavek na kód, mnoho regulátorů, jako je australská TGA, očekává, že plně splníte všechny požadavky na místnost třídy D, jak je definována v příloze 1, i když to není požadavek na kód GMP. Pokud jste klasifikovali místnost jako stupeň D, budete muset žít s důsledky a náklady na udržení této úrovně čisté čistoty místnosti během provozu.

jaký typ čisté místnosti potřebuji?

pokud jste výrobcem nesterilních léčivých přípravků, měli byste definovat vlastní standardy čistých prostor / prostor pomocí národních a mezinárodních norem. Výrobci obvykle definují standardní třídu koncentrace částic ve vzduchu, jako je ISO 14644-1 ISO 8 (v klidu), obrys gowning a režim tlakové kaskády, definující design „čisté chodby “ nebo design“ špinavé chodby“.

Jste-li výrobcem sterilních léčivých přípravků, musíte dodržovat směrnice EU nebo GMPs PIC/S, konkrétně přílohu 1.

„čistá chodba“ nebo „špinavá chodba“?

při zvažování tlakových kaskád by farmaceutičtí inženýři měli zvážit filozofii designu, aby měli design“ čisté chodby „nebo“ špinavé chodby“, což nyní vysvětlíme na příkladu. Léčivé přípravky s nízkou vlhkostí, jako jsou tablety nebo tobolky, jsou obvykle suché a prašné, a proto je pravděpodobnější, že budou představovat významné riziko křížové kontaminace. Pokud byl tlakový rozdíl „čisté“ oblasti kladný na chodbu, prášek by unikl z místnosti a vstoupil do chodby,a je pravděpodobné, že bude převeden do další čisté místnosti. Naštěstí většina suchých formulací snadno nepodporuje mikrobiální růst, takže tablety a prášky se zpravidla vyrábějí v zařízeních „čisté chodby“, protože oportunistické mikroorganismy plovoucí v chodbě nenajdou prostředí, ve kterém by se jim dařilo. To znamená, že pokoje jsou negativně přetlačovány do chodby.

u aseptických (zpracovaných), sterilních nebo s nízkou biologickou zátěží a tekutých léčivých přípravků najdou oportunní mikroorganismy obvykle podpůrná média, ve kterých mohou vzkvétat, nebo v případě asepticky zpracovaného produktu může být jediný mikroorganismus katastrofický. Tato zařízení jsou tedy obvykle navržena s „špinavými chodbami“, protože chcete udržet potenciální mikroorganismy mimo čistou místnost. Na rozdíl od prášků kapičky kapaliny obvykle „nevyskočí“ a neplavou kolem zařízení.

návrhy se mohou zkomplikovat, pokud jsou výrobky nebo suroviny vysoce účinné, což způsobuje problémy v oblasti bezpečnosti a ochrany zdraví při práci nebo pokud existuje potřeba biologického zadržování. Ty jsou mimo rámec základů čisté místnosti, čtení tohoto blogu na vyhrazených zařízeních by mohlo pomoci. Pokud se chcete dozvědět více, naši návrháři čistých místností vám mohou pomoci.

jakým způsobem by se měly dveře čisté místnosti houpat?

pokud nemáte dveře s podporou napájení, měly by se všechny dveře otevírat do místnosti s vyšším tlakem. Dvoukřídlé dveře jsou notoricky známé tím, že způsobují vyvážení tlakového rozdílu místností, protože pružiny dveří postupně oslabují a dveře unikají vzduch mezi místnostmi na úrovních mimo konstrukční parametry.

Příloha 1 bod 47 výslovně uvádí, že posuvné dveře nejsou povoleny ve sterilních rostlinách, protože obvykle vytvářejí nečistá vybrání, vyčnívající římsy a vybrání. Z těchto důvodů by se neměly používat ani v nesterilních zařízeních.

jaké jsou zdroje kontaminace v čisté místnosti?

je třeba poznamenat, že čisté prostory zcela neodstraňují kontaminaci, kontrolují ji na přijatelné úrovni.

naším skutečným zájmem je ve většině případů mikrobiální kontaminace. Technologie tradičně neexistovala pro přímé měření mikrobiální kontaminace v reálném čase, takže byly použity limity“ všech vzdušných částic “ a extrapolovány / předpokládány jako reprezentativní pro možné riziko mikrobiální kontaminace vzduchem.

tak GMP stanovil definování a kontrolu zdrojů částic ve snaze kontrolovat možnou „mikrobiální kontaminaci“.

personál přítomný v čisté místnosti je obvykle nejvyšším zdrojem vzdušných částic a/nebo rizika mikrobiální kontaminace, takže správné gowning a omezení počtu zaměstnanců do místnosti musí být pečlivě kontrolovány, aby byly v designu čisté místnosti.

co dělá čistou místnost „čistou místností“?

čisté prostory a čisté prostory jsou definovány v GMP jako s následujícími vlastnostmi.

existují tři věci, které udržují čistý prostor „čistý“:

1. vnitřní povrchy čisté místnosti a zařízení v nich;
2. kontrola a kvalita vzduchu v čisté místnosti;
3. způsob, jakým je čistá místnost provozována(tj. počet zaměstnanců).

každá ze tří výše uvedených položek je stejně důležitá. Podívejme se na ně podrobněji:

vnitřní povrch

pro shodu s GMP a pro dosažení SPECIFIKACE čistoty by všechny povrchy v čisté místnosti měly být „hladké a nepropustné“ a:

• nevytvářejí vlastní kontaminaci, tj. nevytvářejí prach nebo loupají, vločkují, korodují nebo neposkytují místo pro množení mikroorganismů
• jsou snadno čistitelné, tj. všechny povrchy jsou snadno přístupné, neměly by existovat žádné římsy nebo vybrání
• jsou tuhé a robustní a snadno se nemačkají, nepraskají,nerozpadají ani se nerozbijí.

existuje široká škála vhodných materiálových možností, od dražšího obložení Dagard, jak je znázorněno na fotografii níže, s posuvnými dveřmi (nedoporučuje se, jak bylo zmíněno výše), nebo nejlepší a nejvíce esteticky příjemnou možností je sklo, tj. jako na konci chodby. Mezi nejlevnější možnosti, může být sádrová deska se dvěma pot epoxidovým povlakem, a existuje celá řada dalších možností k dispozici.

Clean room airflow

čisté místnosti potřebují hodně vzduchu a obvykle při řízené teplotě a vlhkosti. To znamená, že ve většině zařízení cleanrooms vzduchotechnické jednotky (AHU) spotřebovávají více než 60% veškeré energie v místě. Obecně platí, že čím čistší musí být čistá místnost, tím více vzduchu bude muset použít. Aby se snížily náklady na úpravu okolní teploty nebo vlhkosti, jsou AHU nebo systémy navrženy tak, aby recirkulovaly (pokud to vlastnosti produktu umožňují) asi 80% vzduchu v místnosti, odstraňovaly kontaminaci částicemi tak, jak je generována, a zároveň udržovaly stabilní teplotu a vlhkost.

částice (kontaminace) ve vzduchu mají tendenci buď plavat kolem. Většina vzdušných částic se pomalu usadí, přičemž rychlost usazování závisí na jejich velikosti.

dobře navržený vzduchotechnický systém by měl dodávat jak“ čerstvý“, tak“ recirkulovaný “ filtrovaný čistý vzduch do čisté místnosti takovým způsobem a rychlostí, aby vyplavoval částice z místnosti. V závislosti na povaze operací se vzduch odebíraný z místnosti obvykle recirkuluje vzduchotechnickým systémem, kde filtry odstraňují částice. Vysoká vlhkost, škodlivé páry nebo plyny z procesů, surovin nebo produktů nemohou být recirkulovány zpět do místnosti, takže vzduch v těchto čistých prostorách je často vyčerpán do atmosféry a poté je do zařízení zaveden 100% čerstvý vzduch.

v místnostech se občas vyskytují vysoké hladiny částic ve vzduchu během rutinního provozu, například v místnosti pro odběr vzorků nebo v lékárně. V těchto případech je třeba místnost rychle vyčistit mezi operacemi, aby se zabránilo křížové kontaminaci.

objem vzduchu zavedeného do čisté místnosti je přísně kontrolován a stejně tak objem vzduchu, který je odstraněn. Většina čistých prostor je provozována při vyšším tlaku do atmosféry, čehož je dosaženo tím, že se do čisté místnosti dostane vyšší přívod vzduchu než přívod vzduchu z místnosti. Vyšší tlak pak způsobuje, že vzduch uniká pod dveřmi nebo malými prasklinami nebo mezerami, které jsou nevyhnutelně v jakékoli čisté místnosti.

Obecně platí, že v zařízení místnost, kterou potřebujete být nejčistší, pracuje při nejvyšším nebo nejnižším tlaku.

dobrý vzduchotechnický systém zajišťuje, že se vzduch neustále pohybuje po celé čisté místnosti. Klíčem k dobrému designu čistých prostor je vhodné místo, kde je vzduch přiváděn (přívod) a odváděn (výfuk).

přiváděný vzduch a odváděný (zpětný) vzduch

umístění přívodních a výfukových (zpětných) vzduchových mříží by mělo mít při pokládání čisté místnosti nejvyšší prioritu. Přívod (ze stropu) a vratné vzduchové mříže (na nízké úrovni) by měly být na opačných stranách čisté místnosti, aby se usnadnil efekt proudění „zástrčky“. Pokud musí být provozovatel například chráněn před produktem s vysokou účinností, měl by být tok mimo provozovatele.

u sterilních nebo aseptických procesů, které vyžadují vzduch třídy a, proudění vzduchu obvykle napodobuje proud zátky shora dolů a je jednosměrné nebo „laminární“. Je třeba pečlivě zvážit, aby se zajistilo, že „první vzduch“ není nikdy kontaminován dříve, než přijde do styku s výrobkem.

provoz čisté místnosti

nejúčinnějším způsobem udržování kvality ovzduší v čisté místnosti je správné fungování a údržba.

to zahrnuje:

• minimalizace množství potenciální kontaminace, která uniká z vašich výrobních operací
• přísně kontroluje přístup do čistých prostor pouze vyškolenému personálu a omezuje počet, protože i vyškolení operátoři jsou nejvýznamnějším zdrojem kontaminace čistých prostor
• pravidelné čištění vašeho zařízení přísně kontrolovanými postupy
• pravidelná údržba zařízení a zařízení
• pravidelné sledování vzduchových filtrů a proudění vzduchu a častá recertifikace čistých prostor.

některé čisté místnosti žargon

některé základní čisté místnosti žargon, zkratky a technické aspekty pro další rozhovor s kolegy farmaceutického inženýrství jsou uvedeny níže.

rychlost výměny vzduchu

to se týká počtu změn vzduchu v čisté místnosti. Jednoduše se vypočítá tak, že se vezme celkový objem vzduchu zavedeného do čisté místnosti po dobu jedné hodiny a vydělí se objemem místnosti. Vyjadřuje se jako změna vzduchu za hodinu (ACH) a pro čisté prostory je to obvykle mezi 20 a 40 změnami vzduchu za hodinu.

Mikron

mikron (nebo mikrometr) je miliontina metru. Lidské vlasy mají tloušťku asi 100 mikronů. Částice menší než 50 mikronů nelze vidět pouhým okem. Bakterie měří 1 nebo 2 mikrony.

HEPA filtry

HEPA znamená vysoce účinný vzduch částic. Filtry HEPA jsou jedním z nejdůležitějších prvků čistého prostoru. Skládají se z velkého filtru ve tvaru krabice, který velmi účinně odstraňuje vzdušné částice specifických velikostí. Musí být také pravidelně sledovány a testovány, aby se ujistil, že jsou stále integrální.

HEPA filtry se skládají z rohože z náhodně uspořádaných vláken, které jsou obvykle složeny ze skleněných vláken o průměru mezi 0,5 a 2,0 mikronů. Klíčovými faktory ovlivňujícími funkci jsou průměr vlákna, tloušťka filtru a rychlost čelní plochy filtru.

dispergované testování olejových částic / testování Integrity

dispergované testování olejových částic nebo testování integrity je zkušební postup, který zajistí, že filtr HEPA splňuje svou specifikaci účinnosti a je správně usazen a utěsněn ve svém rámu.

přechodová komora

přechodová komora je místnost, kde jsou pracovníci, materiály nebo zařízení přenášeny do čistšího prostředí nebo z něj. Může to být velikost malé „skříně“, nebo velká místnost, kde se personál mění do a z čistých prostorových oděvů, nebo kam může vstoupit vysokozdvižný vozík.

klasifikace čistých prostor-třída ISO

jedná se o úroveň čistoty částic čistých prostor na základě počtu částic ve vzduchu o určité velikosti na metr krychlový. ISO 8 je počáteční úroveň čistého prostoru. Sterilní čistý prostor pro farmaceutický průmysl bude muset dosáhnout ISO 5. Třídy lepší než ISO 5, tedy ISO 4, jsou obecně vyžadovány pouze pro elektronický průmysl.

klasifikace čistých místností-Příloha 1 nebo ISO?

stupně a až D označují čistotu čistých prostor pouze u sterilních produktů, tyto stupně mohou souviset s třídami ISO, ale nejsou stejné.

klasifikace 100, 10 000 a 100 000 obvykle odkazuje na zrušené třídy čistoty vzdušných částic FED-STD-209 E v čistých prostorách a čistých zónách, které byly zrušeny 29. listopadu 2001 americkým Úřadem pro všeobecné služby (GSA).

toto bylo nahrazeno mezinárodní normou ISO 14644, Cleanrooms and controlled environments-Part 1: Classification of air cleanness, A Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continuous compliance with ISO 14644-1.

míra využití místnosti

čas potřebný od události kontaminace do místnosti, která znovu získá navrženou úroveň čistoty podle požadavků GMP.

počet částic

test, který vzorkuje pevný objem vzduchu a zachycuje, filtruje a počítá částice ve vzduchu podle jejich velikosti. To se provádí, když je čistá místnost „v klidu“ nebo „v provozu“. Pro farmaceutické operace se provádí jak počet životaschopných (živých), tak neživotaschopných (neživých) částic. To se provádí v rámci certifikace čisté místnosti a při pravidelném monitorování životního prostředí.

certifikace Cleanroom

certifikace Cleanroom je řada testů, které se provádějí, aby se ukázalo, že cleanroom pracuje na požadované třídě nebo třídě a máte certifikát vydaný příslušným testerem.

více čistého žargonu místnosti

pokud se chcete dozvědět více, můžete sledovat níže uvedené odkazy.

čistá místnost vysvětlena jednoduše, 15 věcí, které byste nikdy neměli vidět v čisté místnosti, 12 smrtelných hříchů v čisté místnosti, jaká je vaše čistá místnost, která vás stojí, optimalizuje vaši čistou místnost, získává QA buy in, teď to všechno víte, vezměte si kvíz v čisté místnosti.

Eudralex Vol 4: http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm

FED-STD-209 e: https://en.wikipedia.org/wiki/FED-STD-209E

příloha WHO 3: http://web.archive.org/web/20151106050031/http://apps.who.int:80/medicinedocs/documents/s18679en/s18679en.pdf

příloha WHO 5: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex5.pdf

příloha WHO 6: http://apps.who.int/prequal/info_general/documents/TRS961/TRS961_Annex6.pdf

stránka byla naposledy aktualizována v červenci 16, 2019