NEW ORLEANS-mutace ve dvou typech genů, vrátných a pečovatelů, pomáhají vysvětlit jak progresi buněk z normálních na rakovinné a mechanismus účinku účinných protinádorových léků, Bert Vogelstein, MD, Johns Hopkins University School of Medicine, řekl na plenárním zasedání 89. výročního zasedání Americké asociace pro výzkum rakoviny.
„Gatekeepers“ jsou geny, které musí být zcela inaktivovány, než se buňka může stát rakovinnou. Tumor supresorové geny jsou příklady vrátných. „Pečovatelé“ jsou geny podílející se na udržování genetické stability a minimalizaci rychlosti výskytu mutací u vrátných.
Dr. Vogelstein použil familiární rakoviny tlustého střeva k ilustraci toho, jak mohou defekty v genech gatekeeper a genech caretaker vést k rakovině. Řekl, že asi 20% rakoviny tlustého střeva se zdá být zděděno a tyto zděděné rakoviny jsou tří typů: vysoká penetrace, střední penetrace a nízká penetrace.
příkladem familiárního karcinomu tlustého střeva s vysokou penetrací je familiární adenomatózní polypóza (FAP), která je způsobena mutací v genu APC. APC je gen gatekeeper, který působí na potlačení nádorů. Když je inaktivován, tvoří se v tlustém střevě stovky nebo tisíce polypů a některé nevyhnutelně postoupí k rakovině, pokud nebudou odstraněny.
jemnější mutace v genu APC brankáře mohou být základem alespoň některých familiárních nádorů tlustého střeva s nízkou penetrací. Příkladem je tzv. „permutace I1307K“ u aškenázských Židů. Mutace v genu APC v kodonu 1307 vede k řetězci osmi adenin v řadě, nestabilní sekvenci.
tato mutace se vyskytuje u 6% zdravých Ashkenazi, u 12% pacientů s rakovinou tlustého střeva, u 17% těch, u kterých se rakovina tlustého střeva vyvinula dříve, než jim bylo 65 let, a u téměř 30% pacientů s rodinnou anamnézou rakoviny tlustého střeva.
‚velký kus‘ APC Deleted
„tato nestabilita, vyplývající z tohoto běhu A, často způsobuje vložení další mutace A nebo A do okolních sekvencí,“ řekl Dr. Vogelstein. Tato druhá změna pak způsobí deleci velkého kusu proteinu APC.
„je třeba se ptát, zda jiné jemné mutace v jiných genech gatekeeper představují určitou náchylnost k rakovině u jiných onemocnění, včetně jiných syndromů predispozice tlustého střeva,“ řekl Dr. Vogelstein. Mnoho variant, které jsou nyní považovány za polymorfismy, může, ve skutečnosti, být jemné premutace, řekl.
dědičná nepolypozická rakovina tlustého střeva (HNPCC), známá také jako Lynchův syndrom, je příkladem rakoviny se střední penetrací způsobené mutací v genu Správce. Na rozdíl od FAP mají pacienti jen několik polypů, ale každý polyp má vysoké riziko vzniku rakoviny.
„syndrom je způsoben vadami v opravě nesouladu, což je jeden z opravných systémů odpovědných za opravu chyb, ke kterým dochází během replikace DNA,“ řekl Dr. Vogelstein. Výsledkem je, že míra mutace u nádorů u pacientů s HNPCC je velmi vysoká.
pacienti FAP, kteří mají defekt genu gatekeeper, mají zrychlené zahájení nádoru, ale normální progresi nádoru (20 až 40 let). Pacienti s HNPCC, kteří mají defekt genu správce, mají normální iniciaci nádoru, ale zrychlenou progresi nádoru (3 až 5 let). Navzdory těmto dvěma velmi odlišným defektům se dvěma velmi odlišnými mechanismy je výsledek jedním způsobem stejný, řekl: u pacientů se vyvine rakovina tlustého střeva ve středním věku 42 let.
dalším společným rysem rakoviny tlustého střeva je genetická nestabilita (rys, Dr. Vogelstein tvrdil, že by měl být přidán do modelu vývoje rakoviny tlustého střeva). Genetická nestabilita v HNPCC, řekl, je způsobena vadou opravy nesouladu, která umožňuje rychle se hromadit mutace.
u většiny ostatních rakovin tlustého střeva se zdá, že existuje jiný druh nestability, který lze přičíst defektnímu mitotickému kontrolnímu genu, řekl Dr. Vogelstein. Checkpoint gen je ten, který udržuje chromozomy od dělení, dokud se všechny vhodně seřadily.
pravděpodobně existují desítky kontrolních genů, řekl. Když dojde k mutaci v genu kontrolního bodu, replikace chromozomů se může zhoršit a dceřiné buňky mohou nakonec postrádat kousky chromozomů. V průběhu doby, non-HNPCC nádory ztrácejí třetinu svých chromozomálních ramen.
Dr. Vogelstein dospěl k závěru, že všechny současné protinádorové léky, které způsobují remisi nebo léčbu, fungují pouze jedním způsobem: „využívají skutečnosti, že kontrolní body jedné nebo druhé formy jsou vadné v rakovinných buňkách. To je důvod, proč některé rakoviny jsou citlivější na tyto léky než normální buňky.“