Vánoční faktor / vydání 41 proteinového reflektoru

toto není článek o tom, co násobí hladinu cholesterolu v období Vánoc. Nebo o tom, co přináší – pro některé-hrozné záchvaty deprese, jak se na ně slavnosti přitahují. Ale to má co do činění s prosincem 25th…in způsob. „Vánoční faktor“ je protein, jehož nedostatek byl poprvé objeven v padesátých letech u malého chlapce jménem Stephen Christmas. Také známý jako faktor IX nebo FIX, podílí se na srážení krve a jeho nedostatek způsobuje vzácnou formu vrozené mužské hemofilie: hemofilie B. a náhody jsou tím, čím jsou, článek oznamující objev vánočního faktoru byl ve skutečnosti publikován ve vánočním vydání British Medical Journal z roku 1952!

umění koagulace není nedávné. Primitivní formy kaskády pravděpodobně existovaly u čelistních obratlovců před 450 miliony let. První záznamy o potížích se srážením krve se nacházejí v židovských textech v roce 200 NL. Odkaz je nepřímý a naznačuje osvobození obřízky jakéhokoli mužského subjektu, pokud dva z jeho bratrů již zemřeli na krvácení v důsledku rituálu. První moderní popis hemofilie provedl americký lékař John Conrad Otto na počátku 19. století, kde popsal predispozici mužských členů v určitých rodinách k častým krvácením.

krevní sraženina

s laskavým svolením Jurije Veklicha a Johna W. Weisel
University of Pennsylvania School of Medicine

případ hemofilie procházející britskou královskou rodinou-konkrétně královnou Viktorií a jejími potomky-je nyní slavný. Mnozí z nás museli rozluštit genetiku za nemocí-někdy označovanou jako královská nemoc – která se objevila v důsledku spontánní mutace osmého dítěte a syna královny Viktorie: Leopolda. Leopold zemřel mladý na krvácení do mozku, ale zanechal po sobě dvě dcery, které byly nevědomky jádrem šíření hemofilie, která zasáhla mnoho královských rodin po celé Evropě a Rusku. Nemoc vymřela úplně kvůli nedostatku účinné léčby, ale i války. V důsledku toho dnes není známo, zda syn královny Viktorie trpěl hemofilií B nebo klasičtější formou hemofilie: hemofilie A.

obě formy hemofilie jsou recesivní vrozená onemocnění spojená s X, ale jejich mutace jsou odlišné. Hemofilie B je způsobena mutací, která má za následek nedostatek vánočního faktoru (FIX) a v důsledku toho je také známá jako vánoční nemoc. Jedná se o vzácnou formu hemofilie A postihuje 20% pacientů.

na počátku 20. století byla nemoc známá jako hemofilie, porucha srážení krve. V polovině století však bylo učiněno důležité pozorování. Krev jednoho hemofilického pacienta by mohla srážet krev jiného. To znamenalo, že existují dvě formy – alespoň-hemofilie, a byly pojmenovány hemofilie A a hemofilie B. hemofilie B byla poprvé popsána v Stephen Christmas.

jak 20. století pokračovalo, bylo zřejmé, že proces koagulace krve byl mnohem komplikovanější, než se původně myslelo. Dnes je známo, že nejméně dvacet různých proteinů se přímo podílí na koagulaci krve nebo inhibici koagulace. Britský biochemik R. G. MacFarlane byl jedním z prvních, kdo popsal kaskádu srážení krve, jak ji známe dnes. A Vánoční faktor je jádrem toho.

pokud je endotel cévy poškozen nebo aktivován různými chemikáliemi, cytokiny nebo zánětem, představuje to, co je známé jako tkáňový faktor (TF) do krevního oběhu. Tkáňové faktory se nacházejí na povrchu krevních destiček, které syntetizují řadu proteinů podílejících se na koagulaci krve. S pomocí jiného faktoru, FVII, TF aktivuje FIX-Vánoční faktor. FIX pak aktivuje FVIII, který zase aktivuje FX, sám se přímo podílí na tvorbě trombinu a nakonec na tvorbě fibrinu. Hemofilie A – nejčastější forma hemofilie – je nedostatek FX. FX pokračuje v vyživování procesu krevní sraženiny aktivací FIX v jakési zpětné smyčce, ve které další faktor – FXI – aktivuje FIX, který s FVIII aktivuje FX. Čistým výsledkem je, že FIX aktivuje FX dvěma cestami.

jak? FIX je tvořen čtyřmi různými doménami: doménou kyseliny gama-karboxyglutamové (Gla), dvěma doménami epidermálního růstového faktoru (EGFI a II) a doménou serinové proteázy. FIX se váže na povrch destiček komplexem TF / VII prostřednictvím oblasti Gla N-terminus. Ve své aktivované formě se mezi EGFII a serinovou proteázou štěpí krátký peptid. Výsledkem je lehký řetězec (Gla, EGFI a II) a těžký řetězec (serinová proteáza), které jsou drženy pohromadě prostřednictvím jediné disulfidové vazby. Předpokládá se, že se FVIII váže na egfii a serinovou proteázovou doménu FIX. Ve světelném řetězci FIX je řada vazebných míst vápníku a hořčíku. Oba tyto ionty mohou poskytnout terciární strukturu doméně Gla, která by zase zkroutila doménu EGFII a serinové proteázy takovým způsobem, že se na ně může vázat FVIII. FIX by pak mohl působit jako serinová proteáza a aktivovat FVIII, což by zase aktivovalo FX…

ačkoli tento proces může znít stejně propleteně jako pozlátko, které dáváme na naše vánoční stromky, jde o to, že FIX-tj. Vánoční faktor-je nezbytný v procesu srážení krve a jeho nedostatek způsobuje vážné problémy. Léčba proti hemofilii byla špatná, dokud vědci nedosáhli lepšího porozumění krevním skupinám a koagulaci-což bylo teprve v polovině 20.století. Dnes mohou pacienti těžit z plazmatických faktorů nebo rekombinantních faktorů a terapie přenosu genů může být budoucí léčbou hemofilie. Jeden z největších problémů spočívá v hemofilicích, kteří vyvíjejí inhibitory léčby, takže jsou také zapotřebí léky, které by mohly obejít cestu FIX/FVIII. Naopak, trombóza by mohla být léčena navrhováním léků, které by interferovaly s interakcemi mezi FIX a TF nebo FIX a FVIII, čímž by se zabránilo koagulaci.

Stephen Christmas strávil celý život bojem za léčbu hemofiliků a v mnoha ohledech žil až do svého jména. Když článek oznamující objev vánočního faktoru vyšel ve vánočním vydání British Medical Journal z roku 1952, setkal se s některými negativními reakcemi. Měla by nějaká nemoc souviset s obrazem Vánoc? Autoři odpověděli poněkud sarkasticky, že prekurzorový protein vánočního faktoru by nebyl nazýván „faktorem Štědrého dne“… Bohužel, Stephen Christmas zemřel ve věku pouhých 46, z HIV se nakazil léčbou zkaženými krevními produkty… jen pět dní před Vánoci 1993.