Selhání Cilengitidu u nově diagnostikovaného glioblastomu s Methylovaným promotorem MGMT

autor: Elizabeth R. Gerstner, MD
říjen 15, 2014

temozolomid v kombinaci s radiací pro nově diagnostikovaný glioblastom byl schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv v roce 2005-téměř před 10 lety – ale bohužel jsme dosáhli malého pokroku ve zlepšení přežití tohoto nevyléčitelného nádoru na mozku. Přes nedávné dokončení tří velkých, randomizované studie fáze III, léčba nově diagnostikovaného glioblastomu zůstává terapeutickou výzvou. Dvě z těchto nedávných studií, radiační terapie onkologická skupina (RTOG) 0825 a AVAglio, náhodně přiřazeni pacienti s nově diagnostikovaným glioblastomem k chemoradiaci plus bevacizumab (Avastin)nebo placebo.1,2 obě studie neprokázaly zlepšení celkového přežití v rameni léčeném bevacizumabem, ačkoli AVAglio vykazovalo mírné zlepšení přežití bez progrese u bevacizumabu.

potřeba „inteligentních“ klinických studií

CENTRICKÁ studie, hlášená Stupp a kolegy v The Lancet Oncology a přezkoumaná v tomto čísle Asco Post, přidává do seznamu studií, které neovlivňují celkové přežití.3 terapeutická výzva, která se objevila v posledních 10 letech, spočívá v tom, že základní heterogenní biologie těchto nádorů (např. stav methylace MGMT, stav mutace IDH a další neznámé molekulární markery) do značné míry diktuje individuální chování nádoru a naše současné léky dělají jen málo, aby ovlivnily tuto biologii.

ve snaze těsněji definovat molekulární charakteristiky glioblastomu byl CENTRIC proveden u pacientů s methylací MGMT, což je marker považovaný za prognostický i prediktivní odpověď na temozolomid. Studie potvrdila prognostický význam tohoto markeru: u pacientů došlo k mediánu celkového přežití 23, 6 měsíce, což bylo podobné 21.7 měsíců Mgmt-methylované kohorty v původní Evropské organizaci pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC)/National Cancer Institute of Canada (NCIC) studie záření a temozolomidu (a lepší než 14,6 měsíců hlášených u nevybraných pacientů).4

bohužel však výsledky CENTRIC, RTOG 0825 a AVAglio naznačují, že jsme udělali jen málo, abychom odklonili křivku přežití specifických podtypů nádorů přidáním dalších léků. Jak se naše znalosti o heterogenitě nádorového molekulárního make-upu zvyšují, budeme stále více vyzváni k navrhování“ inteligentních “ klinických studií, které se selektivněji zaměřují na specifické podtypy nádorů-nepolapitelný svatý grál personalizované medicíny.

co se můžeme naučit od CENTRIC?

snad nejužitečnější lekcí získanou z CENTRIC byla proveditelnost včasné analýzy centrální nádorové tkáně. Autoři byli schopni posoudit impozantní 3 060 vzorků nádorů ze 146 studijních míst ve 25 zemích bez významného zpoždění při zahájení chemoradiace po operaci. Tato schopnost rychle shromažďovat a zpracovávat tkáň naznačuje, že bychom mohli být schopni navrhnout tyto inteligentní klinické studie cílených agentů v multicentrickém prostředí. Vzhledem k pravděpodobnosti stále menších velikostí vzorků, jak zdokonalujeme podtypy nádorů, multicentrické kolaborativní studie budou kriticky důležité. CENTRIC prokázal, že tento proces je proveditelný, ale to, co nyní potřebujeme, jsou lepší léky a lepší pochopení toho, proč léky u jednotlivých pacientů fungovaly nebo nefungovaly, abychom mohli přesunout pole za záření a temozolomid.

zklamaně se ukázalo, že existuje silné biologické zdůvodnění pro přidání cilengitidu, inhibitoru integrinu avß3 a avß5, k chemoradiaci v tomto prostředí. Preklinické modely ukázaly, že integriny avß3 a avß5 byly exprimovány na gliomových a endoteliálních buňkách a že integriny byly důležité v procesech přežití více buněk: proliferace, migrace, angiogeneze-všechny klíčové cíle rakoviny.5-7 existovaly dokonce důkazy o možné synergii mezi cilengitidem a zářením.8 studií fáze I a II naznačovalo zlepšení přežití ve srovnání s historickými kontrolami.9,10 přesto, navzdory těmto slibným časným výsledkům, CENTRIC nedokázal zlepšit přežití.

podobné silné biologické zdůvodnění a slibné údaje z časných klinických studií předcházely neúspěšným pokusům RTOG 0825 a AVAglio, což vyvolává otázku, jak můžeme zlepšit pravděpodobnost úspěchu. Jeden návrh byl randomizován studie fáze II, ale ty mohou být nevhodné pro pacienty, kteří čelí nevyléčitelnému onemocnění, pokud existuje placebo nebo kontrolní rameno.

je tedy třeba udělat inovativnější práci, aby se objasnil biologický dopad molekulárních podtypů nádorů a zajistilo se, že lék odpovídá molekulárnímu podtypu. Studie fáze I a II se stále více zaměřují na vysoce vybrané populace nádorů, což může pomoci tento problém vyřešit. Kromě toho jsou v maximální možné míře zapotřebí korelační studie tkání, krevních markerů nebo zobrazovacích markerů odpovědi, které pomáhají objasnit biologický mechanismus nádorové odpovědi na léčbu. Pokud se pacienti budou účastnit studie, měli bychom se snad z jejich závazku poučit co nejvíce. Samozřejmě, to vše přichází s dodatečnými náklady.

Stručně řečeno, došlo k několika nedávným zklamáním pro pacienty a poskytovatele zdravotní péče pečující o pacienty s glioblastomem. Nicméně, s každým neúspěchem, doufejme, že můžeme ještě udělat půl krok vpřed. Může se například 3 060 vzorků glioblastomu odebraných v CENTRIC stát úložištěm tkání, které pomůže objasnit heterogenitu nádoru a související reakci na terapii nebo přežití? Nakonec potřebujeme lepší léky, což bude vyžadovat lepší pochopení složitosti patofyziologie glioblastomu. ■

zveřejnění: Dr. Gerstner nehlásil žádný potenciální střet zájmů.

1. Gilbert MR, Sulman EP, Mehta MP: Bevacizumab pro nově diagnostikovaný glioblastom. N Engl J Med 370: 2048-2049, 2014.

2. Chinot OL, Wick W, Mason W, et al: Bevacizumab plus radioterapie-temozolomid pro nově diagnostikovaný glioblastom. N Engl J Med 370: 709-722, 2014.

3. Stupp R, Hegi ME, Gorlia T, et al: Cilengitid kombinovaný se standardní léčbou u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem s methylovaným promotorem MGMT (CENTRICKÁ studie EORTC 26071-22072): multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 3. Lancet Oncol 15: 1100-1108, 2014.

4. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al: umlčování genů MGMT a prospěch z temozolomidu u glioblastomu. N Engl J Med 352: 997-1003, 2005.

5. Bello L, Francolini M, Marthyn P, et al: Alfa(v)beta3 a alfa (v)beta5 integrinová exprese na periferii gliomu. Neurochirurgie 49: 380-389, 2001.

6. Roth P, Silginer M, Goodman SL, et al: Integrinová kontrola dráhy transformujícího růstového faktoru-beta u glioblastomu. Mozek 136: 564-576, 2013.

7. Schnell O, Krebs B, Wagner E, et al: exprese integrinu alphavbeta3 v gliomech koreluje se stupněm nádoru a není omezena na vaskulaturu nádoru. Brain Pathol 18: 378-386, 2008.

8. Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, et al: radiační senzibilizace glioblastomu cilengitidem má neočekávanou závislost na rozvrhu. Int J Rakovina 124: 2719-2727, 2009.

9. Stupp R, Hegi ME, Neyns B, et al: Studie fáze I/IIa s cilengitidem a temozolomidem se souběžnou radioterapií následovanou udržovací léčbou cilengitidem a temozolomidem u pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem. J Clin Oncol 2010; 28: 2712-2718.

10. Nabors LB, Mikkelsen T, HEGI ME, et al: bezpečnostní run-in a randomizovaná studie fáze 2 cilengitidu v kombinaci s chemoradiací pro nově diagnostikovaný glioblastom (NABTT 0306). Rakovina 118: 5601-5607, 2012.

Dr. Gerstner je členem oddělení neurologie, Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston.