Role mykofenolát mofetilu v léčbě lupus nefritidy

u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE), lupus, nefritida je přítomna přibližně u 25% pacientů v době diagnózy a nakonec se vyvíjí až u 60% dospělých a 80% dětí (1). Vybrané observační studie uvádějí, že pacienti s proliferativní glomerulonefritidou (třídy III, IV A V s intrakapilární proliferací) mají průměrné absolutní riziko rozvoje chronického onemocnění ledvin (CKD) a mortality ze všech příčin přibližně 25% (2-5). Léčba pacientů se SLE a proliferativní lupusovou nefritidou zahrnuje použití imunosupresiv v kombinaci s kortikosteroidy, jejichž cílem je snížit riziko vzniku CKD a úmrtí.

optimální léčba proliferativní lupusové nefritidy imunosupresivními látkami zůstává výzvou z důvodu potřeby vyvážit účinnost a bezpečnost terapeutických látek. V posledních 30 letech minulého století randomizované klinické studie provedené primárně na National Institutes of Health prokázaly, že režimy používající cyklofosfamid s kortikosteroidy byly lepší než samotné kortikosteroidy pro léčbu proliferativní lupusové nefritidy (6-10). Incidence CKD byla významně nižší v průměru o 15% u pacientů, kteří dostávali dlouhodobý cyklofosfamid, ve srovnání s 45% u pacientů, kteří dostávali samotné kortikosteroidy. Dvě publikované metaanalýzy ukázaly, že režimy cyklofosfamidu jsou účinnější než režimy samotných kortikosteroidů, což snižuje riziko rozvoje CKD (11,12) a mortality ze všech příčin (11). Úspěch cyklofosfamidových režimů však přichází s břemenem nežádoucích účinků. Incidence amenorey je významně zvýšena, v rozmezí od 45 do 71% u pacientů, kteří dostávají cyklofosfamid po dobu >6 mo. Kromě toho je výskyt infekce herpes zoster významně zvýšen, v rozmezí od 25 do 33% při použití cyklofosfamidu. Hemoragická cystitida je pozorována především při dlouhodobém užívání perorálního cyklofosfamidu s incidencí v rozmezí od 14 do 17% (6-10). Bezpečnostní obavy cyklofosfamidových režimů vedly k použití azathioprinu (neselektivní inhibitor syntézy purinů) s kortikosteroidy, což snižuje riziko mortality ze všech příčin (12). Azathioprin však nemá jasný příznivý účinek na riziko důležitých renálních příhod (12,13), pokud se nepoužívá po indukčním režimu cyklofosfamidu (14,15).

V posledním desetiletí bylo imunosupresivní činidlo mykofenolát mofetil (MMF) použito při léčbě lupusové nefritidy. Vývoj MMF, což je esterové proléčivo kyseliny mykofenolové (MPA) s vynikající biologickou dostupností (16), byl založen na pozorováních, že pacienti s deficitem adenosindeaminázy, deficitem de novo cesty pro syntézu purinů, mají kombinovanou imunodeficienci B A T buněk, zatímco u pacientů s nedostatkem hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy, defektem záchranné cesty pro syntézu purinů, se vyvinou neurologické abnormality a DNA, přesto mají v podstatě normální imunitní funkce (17,18). Lymfocyty používají přednostně de novo cestu pro syntézu guanosin monofosfátu. Proto se inhibice de novo syntézy purinů jevila jako atraktivní možnost modulovat imunitní odpovědi při současném omezení nežádoucích účinků neselektivních imunosupresiv. MPA, fermentační produkt Penicillium brevicompactum a příbuzných hub, je inhibitorem inosinmonofosfátdehydrogenázy, klíčového enzymu v de novo cestě syntézy purinů. Jak se očekávalo, MPA in vitro a in vivo inhibuje proliferaci lymfocytů, moduluje apoptózu v aktivovaných T lymfocytech a zmírňuje produkci autoprotilátek B buňkami a produkci kyslíkových radikálů a adhezních molekul, všechny základní mechanismy, které propagují autoimunitní a zánětlivé reakce v SLE (19-21). Účinnost MMF byla prokázána u hlodavců modely lupus nefritidy (22,23).

biologická věrohodnost použití MMF při léčbě proliferativní lupusové nefritidy vedla ke studiu tohoto činidla v pěti indukčních studiích s cílem dosáhnout remise a jedné udržovací studie s cílem zabránit relapsu vedoucímu k CKD.

V jedné randomizované, kontrolované studii provedené Chan et al. (24) byl srovnáván indukční režim MMF s kortikosteroidy po dobu 12 mo (n = 21) s indukčním režimem perorálního cyklofosfamidu po dobu 6 mo následovaným azathioprinem po dobu 6 mo s kortikosteroidy (n = 21). Studie zahrnovala především asijské pacienty s difúzní proliferativní glomerulonefritidou. V této studii byla u obou skupin hlášena podobná míra remise (kombinovaná částečná a úplná remise 95% ve skupině fondů peněžního trhu a 90% v sekvenční skupině). Nedávno, Chan a kol. (25) zveřejnili své 5leté následné údaje z jejich klinické studie, ve které byli náhodně přiděleni další pacienti, kteří dostávali MMF (n = 33) a sekvenční cyklofosfamid následovaný azathioprinem (n = 31). Krátkodobá i dlouhodobá účinnost v renálních výsledcích byla opět statisticky podobná s incidencí leukopenie (0 versus 26%; P = 0, 002), infekcí (13 versus 40%; P = 0, 013) a amenorey (4 versus 36%; P = 0, 004) významně nižší ve skupině fondů peněžního trhu ve srovnání se sekvenční skupinou. Ačkoli studie Chan et al. nebyly napájeny k detekci rozdílu v tvrdých klinických výsledcích mezi oběma rameny, povzbudivé výsledky v jiných výsledcích byly zrcadleny v jiné čínské nerandomizované, kontrolované studii Hu et al. (26), who porovnávala indukční MMF s kortikosteroidy s pulzy intravenózního cyklofosfamidu s kortikosteroidy. V dalším randomizovaném, kontrolovaná studie z Malajsie publikovaná Ong et al. (27) byl u pacientů s proliferativní lupusovou nefritidou srovnáván indukční režim MMF s kortikosteroidy (n = 19) s měsíčními pulzy intravenózního cyklofosfamidu s kortikosteroidy (n = 25) po dobu 6 mo. V této studii byl indukční režim MMF s kortikosteroidy stejně účinný jako intravenózní cyklofosfamid s kortikosteroidy (kombinovaná částečná a úplná remise 58% a 52%) bez rozdílu mezi oběma skupinami v míře nežádoucích účinků. Nedávno, Ginzler a kol. (28) uvádí, že 6 mo fondů peněžního trhu s kortikosteroidy (n = 71) bylo lepší než měsíční pulzy intravenózního cyklofosfamidu s kortikosteroidy (n = 69) pro 6 mo indukujících kompletní (22, 5 versus 5, 8%; P < 0, 05) a kombinované částečné a úplné (52, 1 versus 30, 4; P < 0.05) remise proliferativní lupusové nefritidy u pacientů se SLE. Indukce MMF ve srovnání s intravenózním cyklofosfamidem měla příznivější bezpečnostní profil se zvláště méně pyogenními infekcemi (relativní riziko 0, 36; P = 0, 030). Studie Ginzler et al. (28) zahrnovala velkou část afroamerických pacientů (56%), u nichž se tradičně předpokládá, že mají agresivnější průběh onemocnění se špatnou odpovědí na cyklofosfamid, což dává další důvěru představě, že indukční terapie MMF je alternativou k cyklofosfamidu. V nedávné randomizované kontrolované studii hlášené Flores-Suarez et al. (29), publikovaný pouze v abstraktní formě, měl indukční režim MMF (n = 10) podobnou účinnost a bezpečnost ve srovnání s intravenózním cyklofosfamidem (n = 10).

V tomto čísle CJASN, Walsh et al. (30) uveďte výsledky metaanalýzy, která spojila čtyři randomizované kontrolované studie, které porovnávaly MMF s cyklofosfamidem jako indukčními látkami. Relativní riziko selhání indukce kombinované částečné a úplné remise bylo o 30% nižší (P = 0.004) pro pacienty, kteří byli léčeni MMF ve srovnání s pacienty, kteří byli léčeni cyklofosfamidem. Na konci trvání předem specifikovaných studií bylo relativní riziko kombinovaného výsledku ESRD nebo úmrtí o 65% nižší u pacientů léčených MMF ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni cyklofosfamidem; 95% interval spolehlivosti (CI) tohoto odhadu byl však široký a nevýznamný se snížením rizika na zvýšení rizika v rozmezí od -90 do + 22% (P = 0,10). Analýza tohoto složeného výsledku pomocí následného sledování v rozšířené studii ukázala významné snížení rizika o 54% (P = 0, 02) u pacientů léčených MMF ve srovnání s pacienty léčenými cyklofosfamidem. Relativní riziko infekcí bylo o 36% nižší u pacientů léčených MMF ve srovnání s pacienty léčenými cyklofosfamidem; 95% CI tohoto odhadu však bylo široké a nevýznamné, v rozmezí od -61 do +6% (P = 0, 085). Jiné nežádoucí účinky byly příliš malé, což mělo za následek nedostatečnou schopnost porovnat obě indukční látky.

další metaanalýza, která hodnotila MMF u lupusové nefritidy, sdružující pět indukčních studií, také ukázala, že MMF byl lepší než cyklofosfamid (31). Kombinovaná částečná a úplná remise byla významně častější u fondů peněžního trhu (66%) než u cyklofosfamidu (54%), přičemž počet nutný k léčbě osmi (95% CI 4, 3 až 69) k vyvolání jedné další kombinované částečné a úplné remise. Závažné infekce se vyskytly méně často u fondů peněžního trhu (3, 9%) než u cyklofosfamidu (15%), s počtem potřebným k léčbě 8, 7 (95% CI 5, 5 až 21), aby se zabránilo jedné závažné infekční příhodě. Leukopenie se také vyskytla méně často u fondů peněžního trhu (1 ,6%) než u cyklofosfamidu (25%), s počtem potřebným k léčbě 4, 3 (95% CI 2, 9 až 8, 3), aby se zabránilo jedné příhodě leukopenie. Amenorea se vyskytla méně často u fondů peněžního trhu (1, 9%) než u cyklofosfamidu (12%), s počtem potřebným k léčbě 9, 5 (95% CI 6, 2 až 20), aby se zabránilo jedné příhodě amenorey. Průjem se vyskytoval častěji u fondů peněžního trhu (16%) než u cyklofosfamidu (4%), přičemž počet potřebný k léčbě 8, 5 (95% CI 5, 3 až 21) způsobil jednu další epizodu průjmu.

metaanalýza Walsh et al. (30) dosahuje svých cílů spojit dohromady čtyři indukční studie, které byly ve většině případů nedostatečné k detekci rozdílů v nadřazenosti ve výsledcích pacientů, kteří byli léčeni MMF ve srovnání s cyklofosfamidem. Důsledná směrovost napříč všemi studiemi nadřazenosti fondů peněžního trhu je uklidňující. Metaanalýza je však omezena na to, co bylo studováno a publikováno v kombinovaných studiích. Ve většině případů byly zahrnuté studie omezené kvality podle skóre Jadad. Účastníci studií se také lišili s rizikem remise, jak ukazuje jejich různá míra remise. Pouze se čtyřmi studiemi nelze provést metaregresi zkoumající faktory, proč se tyto studie liší. Epidemiologické důkazy naznačují důležitost výchozích charakteristik pacienta (4,32), které mohou být spojeny s odpovědí na režimy, jako je MMF nebo cyklofosfamid. Metaanalýza na úrovni pacienta, která by přímo zkoumala například faktory, jako je interakce alokace léčby–rasa a výchozí aktivita onemocnění, kombinující skutečné soubory dat, mohlo pomoci poskytnout více informací. Vyšetřovatelé zmínili další omezení, která stojí za to zdůraznit. Účastníci zahrnutí do těchto studií měli relativně zachovanou filtrační funkci a jejich výsledky nelze zobecnit u pacientů se středně až závažně sníženou filtrační funkcí a rychle progresivní glomerulonefritidou. Dalším omezením je, že výsledek analýzy složeného výsledku ESRD nebo úmrtí pomocí následného sledování v rozšířené studii může souviset s jinými faktory, než je srovnání fondů peněžního trhu s cyklofosfamidem jako indukčními látkami. Takovými faktory mohou být skutečný použitý udržovací režim (crossover nebo jiné imunosupresivní činidlo, jako je azathioprin), dodržování léčby a způsob, jakým byli pacienti ztraceni při sledování. Analýza rozšířeného sledování by měla být považována pouze za pozorovací fázi, která omezuje hodnotu srovnání léčby.

Stručně řečeno, u pacientů se SLE vývoj proliferativní lupusové nefritidy zvyšuje významnou morbiditu a mortalitu. Možnosti léčby proliferativní lupusové nefritidy se stále vyvíjejí. V posledním desetiletí klinické stezky lépe definovaly roli fondů peněžního trhu v léčbě tohoto onemocnění. Jak bylo zdůrazněno v klinických studiích a metaanalýzách, MMF lze použít jako indukční činidlo pro pacienty s aktivní proliferativní lupusovou nefritidou a poměrně zachovanou funkcí renální filtrace. Omezení malých, poddimenzovaných klinických studií a jakékoli metaanalýzy mohou pomoci probíhající velké, multicentrické klinické studie, které porovnávají MMF jako prodloužené indukční / udržovací činidlo s cyklofosfamidem nebo azathioprinem (33,34).

• Copyright © 2007 Americká Nefrologická společnost