klonidin
klonidin, nejstarší α2-agonista, byl vyvinut v 1960. letech a v roce 1974 obdržel schválení Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu hypertenze. To zůstává jeho jedinou indikací schválenou FDA; nicméně potenciální užitečnost klonidinu při abstinenci alkoholu byla uznána v 1970ech. od té doby řada studií hodnotila účinnost klonidinu pro kontrolu abstinenčních příznaků alkoholu. Navzdory desetiletím výzkumu se klonidin stále nestal možností léčby první linie pro stažení alkoholu.
klinické studie
nejčasnější studie klonidinu v léčbě vysazení alkoholu byly omezeny použitím souběžných léků. Bjorkqvist a kol. hodnocena účinnost klonidinového zúžení, 0, 15 mg až 3krát denně, ve 4denní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 60 mužských alkoholických hospitalizovaných pacientů. Příznaky vysazení alkoholu hodnocené podle sebe a podle pozorovatele sestry byly významně sníženy u klonidinu ve srovnání s placebem v den 2 léčby (p < 0, 025 A p < 0, 01), bez hypotenze. Bohužel jediným zjištěním, které lze z této studie odvodit, je přínos klonidinu jako doplňkové terapie; všichni pacienti dostávali difenhydramin 25 mg a metaqualon 250 mg v noci na spánek a polovina pacientů v každé skupině dostávala alespoň 1 dávku chlorpromazinu 50 mg. Navíc všichni pacienti s anamnézou záchvatů dostávali difenylhydantoin 150 mg dvakrát denně.
v 7denní, randomizované, otevřené studii s 26 hospitalizovanými alkoholickými muži, Walinder et al. ve srovnání s klonidinem 4 µg/kg dvakrát denně se standardní péčí, karbamazepin 200 mg 3-4krát denně v kombinaci s neuroleptickým činidlem, chlorprothixenem nebo dixyrazinem, dávkovaným 3krát denně. Výsledky byly hlášeny u 19 z 26 pacientů. Studie neprokázala žádné významné rozdíly mezi skupinami v klinickém hodnocení abstinenčních příznaků alkoholu na komplexní psychopatologické stupnici hodnocení. Použitelnost zjištění této studie je dále omezena kvůli pacientům na klonidinu, kteří mají významně vyšší denní příjem alkoholu před přijetím a příspěvek podávání benzodiazepinu v nízké dávce v noci pro všechny pacienty. Ve skupině s klonidinem bylo hlášeno 1 hlášení hypotenze a 1 hlášení závratí.
novější studie poskytují jasnější obraz o úloze klonidinu v léčbě akutního vysazení alkoholu porovnáním tohoto činidla s jinými standardy léčby. Manhem et al. ve srovnání s klonidinem 0,15–0,3 mg každých 6 hodin s chlormethiazolem 500-1000 mg každých 6 hodin po dobu 4 dnů u 20 pacientů s alkoholickými pacienty. Všichni pacienti dostávali karbamazepin 200 mg dvakrát denně. Chlormethiazol je nebenzodiazepinové sedativum / hypnotikum, které zesiluje účinky GABA na receptor GABAA. Tento lék byl široce používán v Evropě pro řízení odvykání alkoholu. V údajích hlášených u 17 pacientů, kteří dokončili studii, bylo prokázáno, že léčba klonidinem významně snižuje krevní tlak a puls ve srovnání s chlormethiazolem (p < 0, 05 pro oba), ačkoli nebyl zjištěn žádný významný rozdíl mezi skupinami při hodnocení abstinenčních příznaků alkoholu hodnocených sestrou pozorovatelem. Plazmatické hladiny norepinefrinu a epinefrinu, hodnocené dvakrát denně, byly významně nižší u pacientů léčených klonidinem počínaje 1. dnem léčby(p < 0, 01). Nebyly hlášeny žádné specifické nežádoucí účinky klonidinu, včetně záchvatů, ačkoli u 1 pacienta v každé skupině došlo k deliriu z vysazení alkoholu.
dvě studie Baumgartnera a kol. srovnání klonidinu s chlordiazepoxidem pro řízení odvykání alkoholu u mužských pacientů se závislostí na alkoholu. Jejich první studie porovnávala zúžené dávky klonidinu 0, 2-0, 6 mg denně s chlordiazepoxidem 50-150 mg denně u 61 pacientů. Jediným pomocným lékem povoleným v této 4denní studii byl acetaminofen. Pacienti s anamnézou záchvatů byli vyloučeni. U 47 pacientů, kteří dokončili studii, byl průměrný systolický krevní tlak (p < 0, 02) a srdeční frekvence (p < 0, 001) významně nižší u klonidinu ve srovnání s chlordiazepoxidem, ačkoli mezi léčbami nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v respirační frekvenci, pocení, neklidu nebo třesu nebo subjektivních zprávách o abstinenčních příznacích alkoholu. Ve své druhé studii autoři hodnotili účinnost transdermálního klonidinu ve srovnání s perorálním chlordiazepoxidem 50-150 mg denně u 50 pacientů, u kterých došlo k vysazení alkoholu. Pacienti randomizovaní na klonidin dostávali perorální nasycovací dávku 0,2 mg plus aplikaci dvou transdermálních náplastí 0,2 mg / 24 hodin před spaním 1. den. Jedna náplast byla odstraněna 3. den a druhá 4. den. V údajích hlášených u 43 pacientů, kteří dokončili studii, nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v subjektivních příznacích abstinence od alkoholu hlášených pacientem. Průměrný systolický a diastolický krevní tlak a puls byly významně nižší u pacientů ve skupině s klonidinem (p < 0, 001 pro všechny). Průměrné skóre na škále Hamilton Anxiety Rating bylo také významně nižší pro klonidinovou skupinu (p < 0, 02). U žádného pacienta v žádné studii nedošlo ke klinicky významné hypotenzi nebo záchvatům z vysazení alkoholu. Výsledky obou studií ukazují, že klonidin byl stejně účinný jako chlordiazepoxid při léčbě mírného až středně závažného vysazení alkoholu, s výhodami při kontrole sympatických symptomů.
ne všechny studie zjistily pozitivní výsledky, pokud je klonidin srovnáván s jinými léky pro akutní stažení alkoholu. Robinson et al. randomizované 32 pacientů s alkoholem do klonidinu 0,3-0,9 mg nebo chlormethiazolu 1000-3000 mg po dobu 4 dnů. Pouze 8 pacientů ve skupině s klonidinem dokončilo studii ve srovnání se všemi 16 pacienty, kteří byli zařazeni do chlormethiazolu. Pacienti ve skupině s klonidinem odstoupili buď z důvodu nežádoucích účinků, u 3 pacientů se rozvinula symptomatická ortostatická hypotenze nebo nedostatečná účinnost, u 2 pacientů došlo k záchvatům a u 2 pacientů k rozvoji halucinací. To bylo navzdory skutečnosti, že pacienti s velkými abstinenčními příznaky nebo s anamnézou abstinenčních záchvatů alkoholu byli ze studie vyloučeni. U všech 4 pacientů, u kterých se vyskytly záchvaty nebo halucinace, se však v anamnéze vyskytly závažné abstinenční příznaky alkoholu, což naznačuje, že samotný klonidin může být pro léčbu těchto pacientů neúčinný. Vyšší incidence ortostatické hypotenze s klonidinem v této studii ve srovnání s předchozími studiemi může být odrazem vyšších použitých dávek.
v jiné studii Adinoff et al. srovnávali úvodní dávky klonidinu, alprazolamu, diazepamu a placeba u 25 alkoholických pacientů bez záchvatů v anamnéze. Klonidin 0, 1 mg, alprazolam 1 mg, diazepam 10 mg nebo placebo byl podáván perorálně každou hodinu, dokud hodnocení symptomů z vysazení alkoholu na revidované škále abstinenčních příznaků klinického Institutu (CIWA-Ar) nekleslo na 5 nebo méně. Počet dávek klonidinu potřebných ke kontrole příznaků z vysazení alkoholu byl podobný jako u placeba, což naznačuje, že klonidin nebyl v léčbě vysazení alkoholu účinnější než placebo. Alprazolam, ale ne diazepam, byl lepší než klonidin na základě počtu dávek potřebných ke kontrole abstinenčních příznaků alkoholu (p < 0, 04). Autoři během studie nehlásili výskyt žádných záchvatů.
a konečně byly hlášeny případy úspěšného použití intravenózní infuze klonidinu pro léčbu kriticky nemocných pacientů s akutním vysazení alkoholu, ačkoli tato léčebná strategie nebyla hodnocena v dobře kontrolovaných klinických studiích. Špióni a spol. zkoumala užitečnost 3 různých režimů abstinenční léčby alkoholem, včetně flunitrazepamu v kombinaci s klonidinem, chlormethiazolu v kombinaci s haloperidolem nebo flunitrazepamu v kombinaci s haloperidolem u 159 pacientů s traumatem, u kterých došlo k vysazení alkoholu po přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP). Náhodně přiřazené léky byly podávány jako intravenózní bolusová dávka následovaná kontinuální intravenózní infuzí v různých dávkách, aby se dosáhlo skóre CIWA-Ar <10. Čtyři pacienti ve skupině flunitrazepam / klonidin byli ze studie staženi z důvodu přetrvávajících halucinací. Srdeční komplikace, včetně bradykardie, bloku atrioventrikulárních uzlin prvního stupně a hypotenze, byly také významně častější ve skupině flunitrazepam / klonidin (p = 0, 005). U pacientů v této skupině byla významně menší pravděpodobnost vzniku pneumonie vyžadující prodlouženou mechanickou ventilaci (p = 0,04). Při kombinaci flunitrazepamu s klonidinem byly vyžadovány nižší střední dávky benzodiazepinu než při kombinaci flunitrazepamu s haloperidolem (171 mg proti 284 mg). Autoři dospěli k závěru, že benzodiazepin kombinovaný s klonidinem může být výhodný u pacientů s pneumonií nebo u pacientů vyžadujících mechanickou ventilaci.
Tabulka 1 poskytuje souhrn prospektivních, randomizovaných klinických studií s klonidinem pro léčbu abstinenčního syndromu.
diskuse
údaje z randomizovaných, dvojitě zaslepených studií podporují účinnost perorálního a transdermálního klonidinu při snižování příznaků vysazení alkoholu souvisejících se sympatickým overdrive, zejména hypertenzí a tachykardií, u pacientů s mírným až středně závažným vysazení alkoholu. Schopnost monoterapie klonidinem zabránit záchvatům z vysazení alkoholu nebo deliriu z vysazení alkoholu však nebyla prokázána. Navíc použití souběžných antikonvulziv nebo vyloučení pacientů s anamnézou záchvatů v mnoha studiích dále komplikuje hodnocení účinku klonidinu na závažné nepříznivé výsledky vysazení alkoholu. Existují minimální důkazy na podporu úlohy samotného intravenózního klonidinu při léčbě vysazení alkoholu u pacientů v kritickém prostředí péče a vyšší dávky potřebné ke kontrole závažných příznaků mohou pacienty vystavit většímu riziku nežádoucích účinků.