reaktivace cytomegaloviru u „imunokompetentních“ pacientů: výzva k vědecké profylaxi

Cytomegalovirus (CMV) je dobře známým patogenem u imunosuprimovaných pacientů a dostává se mu stále větší pozornosti jako potenciálnímu patogenu u kriticky nemocných pacientů se sepsí. Po primární infekci není tento betaherpesvirus eradikován, ale u svého hostitele vytváří celoživotní infekci. CMV se rozptýlí a stane se spící ve více koncových orgánech, což je stav označovaný také jako „latence“, a může být později reaktivován řadou různých podnětů, včetně imunosuprese a zánětu (přezkoumáno v ). Přibližně 60% lidí ve Spojených státech bylo infikováno CMV ve věku 6 let, a tak velká populace skrývá latentní virus, což je činí „ohroženými“ reaktivací.

během kritického onemocnění-a konkrétně sepse-je CMV reaktivován u ∼30% těchto latentně infikovaných jedinců, což je nález, který byl nyní reprodukován nezávisle 4 různými skupinami . Molekulární základ tohoto septického stimulu byl hodnocen kombinací zvířecích modelů sepse a reaktivace CMV a ukazuje, že sepse a její zánětlivá kaskáda mohou vyvolat reaktivaci CMV . V tomto čísle časopisu von Müller et al. překročili rámec jednoduché epidemiologické dokumentace virové aktivity a začali hodnotit důležité imunologické události, které by mohly přispět k těmto epizodám reaktivace nebo z nich vyplývat. Reaktivace v této populaci byla dříve považována za důsledek závažnosti základního imunitního kompromisu ze septického onemocnění, vnitřní virové zátěže, a možná závažnost reaktivačního stimulu. Je známo, že kriticky nemocní pacienti se sepsí jsou svým onemocněním imunokompromitováni, a ačkoli to není úmyslné poškození imunitního systému, jak je vidět u imunosuprimovaných jedinců, předpokládá se, že tento imunokompromit je předurčuje k reaktivaci CMV.

údaje v tomto čísle naznačují, že imunokompromis ve formě dysfunkce NK buněk může připravit půdu pro reaktivaci viru. Aktivita NK buněk je kritická pro virovou kontrolu po akutní infekci i pro kontrolu reaktivace . Všichni pacienti se sepsí prokázali potlačení odpovědí NK buněk a navíc interleukin-2 nebyl u těchto pacientů schopen obnovit funkci NK buněk. Bohužel to nebylo tak jednoduché. Ačkoli všichni pacienti měli dysfunkci NK buněk, pouze ∼30% mělo reaktivovaný virus.

důvody, proč všichni pacienti neměli reaktivovaný virus, mohou spočívat s jinými výše uvedenými přispěvateli k reaktivaci, jmenovitě základní virovou zátěží nebo silou stimulu. Pomocí zvířecích modelů, moji kolegové a já, stejně jako další vyšetřovatelé poznamenali, že základní virová zátěž je přímo úměrná schopnosti reaktivovat virus z latence septickým stimulem (C. H. C., nepublikovaná data a ). Kromě toho umístění reaktivačního stimulu (např. pobřišnice vs. krevní oběh) ovlivňuje schopnost reaktivovat virus . Ani jeden z těchto parametrů nebyl zohledněn ve von Müller et al.současná zpráva nebo v jiných publikovaných údajích, ale nepochybně tyto faktory přispívají k náchylnosti reaktivace viru u jedince. Existuje tedy možnost, že dysfunkce NK buněk predisponuje k reaktivaci CMV, ale bude vyžadovat další studium.

ačkoli tito pacienti ve studii měli prokazatelnou vadu VROZENÉ imunity, na rozdíl od většiny klinicky imunosuprimovaných pacientů se zdálo, že udržují funkci T buněk. Údaje naznačují, že většina pacientů s reaktivací CMV si udržovala citlivost T buněk jak na CMV, tak na stafylokokový enterotoxin B (SEB). Ačkoli jejich reakce T buněk na SEB může být omezenou reprezentací toho, co se globálně vyskytuje v hostitelském imunitním systému, skutečnost, že funkční odpovědi T buněk na více antigenů jsou neporušené, naznačuje, že pro reaktivaci není nutné poškození T buněk. To je významný odklon od současného myšlení. Většina současných údajů naznačuje, že T buňky hrají hlavní roli při udržování latence . To, že většina jejich pacientů se sepsí byla schopna a úspěšná při montáži odpovědí T buněk na CMV, vysvětluje, proč byly virové infekce u těchto pacientů kontrolovány, ale vyžaduje přehodnocení důležitosti NK I T buněk při udržování latence.

protože tyto reaktivační epizody jsou“ kontrolovány “ imunitním systémem, lze tvrdit, že nemají žádné klinické důsledky. Opravdu, jak nejlépe lze říci, nezdá se, že by pacienti s reaktivací umírali na fulminantní CMV onemocnění. Dosud publikované klinické studie však prokázaly překvapivě konzistentní morbiditu u těchto pacientů . Neimunosuprimovaní kriticky nemocní pacienti s reaktivací CMV vyžadují zvýšené trvání mechanické ventilace, prodlouženou hospitalizaci a mohou zhoršit přežití . Přes tento nepřímý důkaz chybí definitivní kauzální údaje prokazující reaktivaci CMV jako patogenu nebo nevinného kolemjdoucího. Ačkoli je tedy CMV dobře přijatým patogenem u imunosuprimovaných pacientů, zůstává skepticismus, že CMV je patogenem u neimunosuprimovaných kriticky nemocných pacientů.

existují však údaje na podporu argumentu patogenity. Jedním rezervoárem latentního CMV jsou plíce a toto je konzistentní místo reaktivace . Nedávná práce na zvířatech naznačuje, že plicní CMV reaktivace vyvolaná sepsí způsobuje přehnanou zánětlivou odpověď-to znamená, že je silnější na začátku a delší než zánětlivé reakce pozorované u neinfikovaných myší . Tato zánětlivá odpověď je dostatečně podstatná, aby způsobila plicní fibrózu u reaktivovaných myší . Údaje uvedené v tomto čísle časopisu by mohly pomoci vysvětlit tuto přehnanou imunitní odpověď. V nastavení intaktní funkce T buněk může být reaktivace CMV ve skutečnosti více škodlivá než u pacientů s poruchou T buněk. Indukce výrazné antivirové zánětlivé odpovědi by mohla vést k plicnímu poškození, což by mohlo vysvětlit prodloužené trvání respiračního selhání pozorované u pacientů se sepsí, u kterých dochází k reaktivaci.

to nám dává dilema: co dělat s těmito pacienty? Existuje jen málo údajů, které podporují léčbu infekce / reaktivace u neimunosuprimovaných pacientů, a neoficiální údaje naznačují, že po reaktivaci byla stanovena terapie neúčinná při snižování morbidity . Kromě toho údaje uvedené v tomto čísle časopisu von Müller et al. naznačují, že většina reaktivačních epizod je kontrolována a vymizí bez terapie. Jak již bylo zmíněno, současné údaje na zvířatech naznačují, že výskyt reaktivace-a co je důležitější, imunitní reakce na tyto reaktivační události-mohou způsobit zranění . Naštěstí se zdá, že antivirová profylaxe zabraňuje reaktivaci i následnému plicnímu poškození . Podpůrné klinické údaje od příjemců transplantátu také naznačují, že strategie profylaxe jsou nejúčinnější při snižování morbidit spojených s infekcí CMV nebo reaktivací . Důkazy naznačující patogenitu by tedy již neměly být ignorovány a společně naznačují, že nejúčinnější terapií bude profylaxe u rizikových osob.

studie profylaxe reaktivace CMV u pacientů bez transplantace budou muset být provedeny záměrně a s určitou opatrností alespoň z 2 důvodů. Za prvé, pacienti se sepsí patří mezi naše nejvíce nemocné a v současné době dostupné antivirotika účinná proti CMV nejsou neškodná. Za druhé, k této otázce účinnosti je třeba přistupovat a doufejme, že na ni bude vědecky zodpovězena. „Rizikové“ populace budou muset být pečlivě definovány a v této době by měly zahrnovat pacienty se sepsí a latentní infekcí. Nejbezpečnější a nejúčinnější léčebné strategie by měly být definovány pomocí zvířecích modelů sepse a reaktivace CMV . Studie budou dále muset sledovat virovou zátěž, určit, zda pacienti s antigenemií na nízké úrovni vyžadují terapii a pomoci definovat odpověď na terapii. V tomto okamžiku, pokud se antivirová terapie jednoduše stane standardem péče bez řádných vědeckých důkazů, budeme čelit stejnému dilematu, které postihlo transplantační lékaře léčící infekci CMV. Potvrzení účinnosti profylaxe CMV trvalo téměř 2 desetiletí, protože řádně kontrolované profylaktické studie nebyly provedeny od začátku.

vzhledem k tomu, že monitorování virové zátěže bude hrát klíčovou roli při posuzování odpovědi na léčbu v profylaktické studii, měl by být učiněn poslední bod monitorování. Práce von Müllera a kol. v tomto čísle podporuje předchozí pozorování, že ANTIGENÉMIE CMV nebo Dnemie nemusí být nejcitlivějšími metodami detekce epizod reaktivace CMV. Ve své studii von Müller et al. definovali 3 odlišné populace pacientů se sepsí a latentní CMV s rizikem reaktivace. Jedna skupina měla Nedetekovatelné pp65 a žádné změny v CMV-reaktivních T buňkách, které pravděpodobně představují buňky bez reaktivace CMV. Druhá skupina měla reaktivaci vedoucí k detekovatelné antigenémii pp65, která byla pravděpodobně omezena odpověďmi T buněk. Poslední skupina byla negativní na antigenemii pp65, přesto se vyvinuly CMV specifické T buněčné odpovědi. Tato skupina pravděpodobně představuje pacienty, kteří měli reaktivaci, která unikla detekci kvůli citlivosti antigenémie pp65 nebo že odpovědi T buněk byly kontrolovány před detekovatelnou antigenemií. Dříve bylo pozorováno, že síla, se kterou imunitní systém reaguje na CMV, je obvykle nepřímo spojena s detekovanou virovou zátěží . Budoucí studie reaktivace CMV by tedy měly zahrnovat měření expanze T buněk specifické pro CMV, jak je popsáno autory, nebo jiné podobné metody, které používají Cmvspecifické tetramery k měření odpovědí T buněk .

je zajímavé, že CMV, známý patogen u imunosuprimovaných pacientů, reaktivuje v podskupině kriticky nemocných pacientů, kteří se zdají být horší než ti bez reaktivace. Je to náhoda? Pravděpodobně ne. Nastal čas uznat „slona v našem obývacím pokoji“ , ale musí být řešen pečlivě navrženými studiemi s antivirovou profylaxií u pacientů s rizikem reaktivace.