profylaxe CMV-dělat nebo nedělat, to je otázka

Úvod

Cytomegalovirus (CMV) je hlavní mikrob nepříznivě ovlivňující transplantaci . CMV syndrom byl rozpoznán od prvních dnů transplantace ledvin. V období před ganciklovirem (GCV) byla jedinou léčbou snížení imunosuprese .

při transplantaci je prevence infekce stejně důležitá jako, ne-li důležitější než léčba; proto profylaxe. Profylaxe Trimethorprim-sulfamethoxazolu (TMP-SMX) snížila frekvenci Pneumocystis pneumonie (PCP). U příjemců transplantátu má CMV jak přímé účinky (např. kolitida), tak nepřímé účinky. Mezi ně patří mimo jiné odmítnutí štěpu a náchylnost k bakteriální nebo plísňové infekci .

proto by nemělo být pochyb o významu profylaxe CMV při transplantaci. Pokud je k dispozici prostředek, který je účinný, bezpečný, snadno se podává a není příliš drahý, měl by být podán každému příjemci transplantace.

úloha profylaxe je zpochybňována kvůli atraktivní alternativě: preventivní terapii (PRE). Terapie zahrnuje podávání antimikrobiálního činidla populaci, o které je známo, že je ohrožena aktivním nebo závažným onemocněním epidemiologickým nebo laboratorním markerem. Anti-CMV činidlo proto nemusí být podáváno všem příjemcům transplantátu, ale může být selektivně podáno rizikovým subpopulacím; to potenciálně šetří náklady a snižuje toxicitu. Pokud se ukáže, že je v praxi bezpečná, bude to vážně zpochybňovat roli profylaxe.

skutečně tomu tak bylo. Profylaxe i PRE snižují výskyt CMV onemocnění u příjemců transplantátu. Nyní si musíme vybrat mezi nimi .

profylaxe

rané studie profylaxe spočívaly v pasivní imunizaci imunoglobuliny CMV (Ig). CMV Ig snížilo riziko onemocnění CMV u příjemců transplantátu, ale nemělo tendenci chránit nejcitlivější pacienty s D+R . CMV Ig je drahé.

profylaxe antivirotiky acyklovir (ACV), ganciklovir (GCV) a jejich pro-léky, valacyklovir (VAC) a valganciklovir (VGC), také chrání před onemocněním CMV. V průběhu 90. let se objevily údaje, které poskytly transplantačním lékařům vyvíjející se Možnosti profylaxe CMV.

v placebem kontrolované randomizované klinické studii (RCT) u příjemců transplantovaných ledvin ACV snížil výskyt symptomatického onemocnění CMV . U příjemců alogenní transplantace kostní dřeně (BMT) byl i.v. ACV lepší než placebo, pokud jde o snížení rizika infekce a onemocnění CMV . Ve srovnání s GCV však měla profylaxe ACV tendenci být nižší .

perorální formulace GCV v RCT pro profylaxi proti infekci CMV se ukázala jako lepší než placebo, přičemž přínos se rozšířil na podskupinu D + R .

ačkoli ACV byl zastíněn GCV po většinu 90. let, jeho proléčivo VAC chránilo séronegativní renální příjemce před CMV onemocněním . Rameno VAC mělo nižší výskyt akutní rejekce. Kritici této studie zdůraznili problémy, jako je vysoká míra CMV onemocnění ve skupině s placebem .

proléčivo VGC bylo také prokázáno, že je bezpečné a účinné u příjemců transplantátu .

tak profylaxe funguje a je k dispozici několik látek. Zdá se však, že profylaxe znamená univerzálnost, je nediskriminační. Každý příjemce transplantace dostane profylaxi PCP. Příjemci transplantátu se však liší rizikem onemocnění CMV. Univerzální profylaxe proto může být nadměrná, zejména proto, že GCV a VGC nejsou bez toxicity, tedy PRE.

preventivní terapie

Schmidt et al. příjemci transplantované kostní dřeně (BMT) podstoupili broncho-alveolární výplach (BAL) v den 35 a testovali Bal tekutinu kulturami obalových lahviček (SVC) na CMV. Pacienti, kteří byli CMV-pozitivní, byli randomizováni do skupiny s GCV nebo placebem. Četnost CMV pneumonie ve skupině CMV negativní (bez profylaxe) byla 12%; četnost ve skupině CMV pozitivní randomizované k placebu byla 70% a četnost ve skupině CMV pozitivní randomizované k GCV byla 25%. U žádného pacienta, který dokončil celý průběh GCV, se nevyvinula CMV pneumonie.

v doprovodném úvodníku Rubin vytvořil frázi PRE. Rubin a jeho kolegové vyvinuli tuto strategii na jiné trati: definováním rizika onemocnění CMV epidemiologickým (spíše než laboratorním) markerem elegantně prokázali výhody PRE. V jejich instituci bylo 121 příjemců transplantátů pozitivních na protilátky, kteří dostávali protilátky proti lymfocytům, randomizováno buď do i. v. GCV nebo do placeba. Snížení CMV onemocnění ve větvi GCV bylo statisticky významné .

PRE nemohl vzlétnout bez pokroku v diagnostice CMV. Antigenemický test pp65 a rozšířené použití metodiky PCR poskytly klinickým lékařům prostředky pro monitorování aktivity CMV . Studie ukázaly, že tyto testy jsou citlivé a specifické, s dobrými negativními prediktivními hodnotami, které měly tendenci být pozitivní před příznaky .

lékaři, kteří se přihlásili k PRE, mohli odložit podávání GCV všem příjemcům transplantátu, dokud nedošlo k antigenemii pp65 nebo Dnemii. Tato strategie se ukázala jako účinná při snižování míry infekce a onemocnění CMV, a to i u pacientů s D+R .

problémy s profylaxií

dva problémy byly identifikovány jako související s profylaxií: opožděné onemocnění CMV a rezistence na GCV.

Shibolet et al. bylo zjištěno, že u některých příjemců transplantátu se vyvinulo onemocnění CMV více než 2 roky po transplantaci; výskyt pozdního onemocnění CMV nebyl korelován s časným použitím antivirových profylaxických nebo rejekčních epizod. Ve studii, která trvala 100 dní profylaxe VGC, se u 18% vyvinulo onemocnění CMV při 12měsíční známce .

nediskriminační povaha profylaxe porušuje základní princip infekčních onemocnění, protože antibiotikum se podává po delší dobu všem pacientům bez ohledu na jejich náchylnost k infekci CMV. Důsledkem je odpor GCV. V jednotce, která spravovala 240 příjemců transplantace orgánů profylaxií GCV po dobu 100 dnů, Limaye et al. poznamenat, že 17 vyvinula CMV onemocnění po 101 dnech po transplantaci; pět z nich mělo GCV-rezistentní virus. VGC, díky lepší biologické dostupnosti, nemusí být spojeno s podobnými problémy, jak bylo nedávno navrženo .

problémy s PRE

jednou slabinou PRE je, že antigen pp65 nebo DNA mohou být detekovány těsně před, současně s projevy nemoci nebo po ní. Příležitost k předjímání je ztracena; člověk musí použít léčebné dávky GCV.

Paya et al. následovali příjemci transplantovaných jater s týdenní PCR a SVC. Když byla detekována CMV DNA, byl pacient randomizován do skupiny p. o. GCV nebo placeba. Studie se pokusila posoudit užitečnost p. o. GCV v PRE. Kumulativní pravděpodobnost CMV onemocnění byla nulová v rameni GCV, 5% v rameni s placebem. U 23% pacientů s D + R však byla pozitivita PCR zjištěna tak blízko temporálně ve vztahu k nástupu infekce CMV, že použití p. o. GCV bylo vyloučeno.

ačkoli antigenemie pp65 a CMV Dnemie obecně předcházejí onemocnění, není tomu tak všeobecně . Vysvětlení je interval mezi odběrem vzorku krve a výsledkem-to může souviset s (nedostatečnou) frekvencí odběrů krve nebo (nedostatečnou) frekvencí běhu PCR. Biologickým vysvětlením může být rychlost replikace viru u pacientů s R . U imunokompromitovaných pacientů je doba zdvojnásobení CMV přibližně jeden den .

profylaxe vs. PRE

profylaxe a PRE byly porovnány v RCT Singh et al. . Příjemci transplantovaných jater byli randomizováni do dvou skupin. Jedna skupina obdržela p. o. ACV. Druhý obdržel i. v. GCV, pokud kultury sledování přinesly CMV. Rameno ACV mělo více CMV onemocnění. Člověk si klade otázku, zda tato studie ukázala spíše slabost ACV než profylaktickou strategii. Nicméně, tito vyšetřovatelé poskytli působivé následné údaje naznačující nadřazenost PRE: při použití VGC v preventivním přístupu nebylo pozorováno pozdní nástup CMV onemocnění. Po 189 letech sledování nebylo zaznamenáno žádné CMV onemocnění . Významně však jedna metaanalýza naznačila, že profylaxe snížila míru nepřímých účinků onemocnění CMV, jako jsou bakteriální infekce .

PRE-biologicky superior?

u příjemců BMT je obnovení buněk CD8+ důležité pro prevenci onemocnění CMV . Příjemci BMT, kteří dostávali profylaxi GCV, nedokázali Obnovit T-buněčné odpovědi specifické pro CD8+ a CD4+ CMV . Prostor neumožňuje podrobnou diskusi o imunologii CMV, ale u osob léčených GCV nemusí být k dispozici všechny virové antigeny pro aktivaci odpovědí T-buněk. Může se zdát, že umožnění replikace viru nízkého stupně, takže je exprimován celý repertoár virových antigenů, pomáhá imunitnímu zotavení. Údaje u příjemců BMT však nemusí být použitelné pro příjemce transplantace pevných orgánů.

pozdní CMV onemocnění může také souviset s pokračující potřebou imunosuprese. Inhibitory kalcineurinu byly popsány jako in vivo PCR . Cyklosporin sám o sobě neaktivuje latentní virus, zatímco protilátky proti lymfocytům Ano. Jakmile je však aktivní replikační virus přítomen, cyklosporin, takrolimus a rapamycin mohou podporovat replikaci viru. Kombinace těchto teorií naznačuje, že pečlivé sledování pacienta pro důkaz virové aktivity a potlačení viru, když je detekována aktivita, by mohlo pomoci s imunitní rekonstitucí, zatímco se stará o in vivo PCR účinky inhibitorů kalcineurinu.

Cost

Kusne et al. ukázalo se, že PRE byl nákladově efektivní ve srovnání s profylaxií. Singhal et al. studoval přístup „cílené profylaxe“ proti profylaxi a zjistil, že první náklady £1587 méně za celoživotní rok. Doporučili jednotkám pro transplantaci jater, aby přijaly cílenou strategii. Protože jejich rameno „cílené profylaxe“ nezahrnovalo náklady na monitorování antigenémie pp65 nebo Dnemie, není to zcela předem, jak se běžně praktikuje. Jejich článek však naznačuje, že cílené přístupy šetří peníze.

závěr

technologie poskytuje možnosti, které mohou být matoucí. Dokud případ pro nebo proti každé strategii může být přesvědčivě prostřednictvím adekvátně poháněné RCT (a koncové body by měly zahrnovat Přímé a nepřímé účinky CMV), my kliničtí lékaři budou muset najít střední cestu, která incoporates prvky obou strategií. Pacienti s nejvyšším rizikem CMV onemocnění-D + R-nebo příjemci protilátek proti lymfocyům-mohou potřebovat profylaxi, zatímco ostatní pacienti mohou být následováni preventivním režimem.

Prohlášení o střetu zájmů. Žádný deklarován.