primární adenokarcinom z jasných buněk děložního čípku: klinická analýza 18 případů bez expozice diethylstilbestrolu

Abstrakt

cíle. Cervikální adenokarcinom jasných buněk (CCAC) je vzácný maligní nádor s nezávislým biologickým chováním v ženském reprodukčním systému. V této zprávě shromažďujeme klinické a histopatologické charakteristiky 18 pacientů s CCAC bez expozice diethylstilbestrolu (DES) a provádíme příslušnou klinickou analýzu. Metod. Retrospektivně jsme analyzovali klinické údaje 18 pacientů s CCAC, kteří byli diagnostikováni a léčeni od ledna 2009 do srpna 2017 ve druhé nemocnici Jilin University. Test. Bylo zařazeno celkem 18 pacientů. Věk pacientů se pohyboval od 37 do 74 let s maximální incidencí mezi 45 a 55 lety. Střední věk byl 53 let. Nejčastějším příznakem bylo vaginální krvácení (66,7%, 12/18). Nejběžnějším typem léze byl endocervikální Typ(66,7%, 12/18). Negativní míra vyšetření lidského papilomaviru (HPV) byla 88,9% (8/9). Na základě stagingových kritérií Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) klinické stadium rakoviny děložního čípku v roce 2018 bylo 55,6% pacientů ve stadiu I (), 16,7% ve stadiu II (), 22,2% ve stadiu III () a 5,6% ve stadiu IV (). Sedmnáct pacientů podstoupilo operaci; 64,7% (11/17) případů ukázalo infiltraci celé vrstvy děložního čípku, metastázy pánevní lymfatické uzliny (PLN) byly pozorovány u 4 pacientů (26,7%, 4/15), metastázy endometria byly pozorovány u 4 pacientů (25%, 4/16) a 13 pacientů (72,2%, 13/18) bylo diagnostikováno v rané fázi (stupeň IB1-IIA2). Imunohistochemie patnácti pacientů ukázala, že napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) a PAX-8 byly pozitivní a p53, p16, ER a vimentin byly exprimovány v různých stupních. Údaje o následném sledování byly získány u 13 pacientů (72,2%, 13/18). Jeden pacient zemřel na recidivu 5 měsíců po operaci a přežití bez progrese (PFS) ostatních pacientů se pohybovalo od 9 do 59 měsíců. Velikost nádoru (>4 cm), Stadium nádoru (FIGO IIA2-IV), PLN a metastázy endometria měly negativní účinky na PFS (). Závěr. CCAC je vysoce invazivní maligní nádor, jehož patogeneze nemusí být spojena s infekcí HPV. Radikální hysterektomie kombinovaná s chemoterapií (paklitaxel + platina) má ideální krátkodobý léčebný účinek. V budoucnu jsou pro potvrzení těchto poznatků vyžadovány větší vzorky klinických údajů.

1. Úvod

CCAC je vzácný patologický typ rakoviny děložního čípku, který se pravděpodobně diferencuje směrem k endometriálnímu adenokarcinomu . V roce 1971 Herbst et al. nejprve uvedl, že CCAC se vyskytuje u žen, jejichž matky byly vystaveny DES během těhotenství. Kaminski a Maier však odhalili, že CCAC může také nastat bez expozice DES v roce 1983. V post-DES éře se incidence CCAC snížila, což představuje přibližně 4% až 9% všech cervikálních adenokarcinomů (AC).

v současné době bylo hlášeno pouze několik případů CCAC a existují omezené informace o klinickém chování, histopatologických vlastnostech, řízení pacientů a prognóze tohoto nádoru a nedostatku vícesamkových kazuistik pro asijské ženy. V této studii jsme analyzovali 18 pacientů s CCAC bez expozice DES v anamnéze, shrnuli jejich klinicko-patologické rysy a provedli analýzu přežití, aby poskytli relevantní referenční informace pro klinické studie CCAC.

2. Materiály a metody

přezkoumali jsme klinické údaje o 18 případech pacientů s CCAC, kteří byli diagnostikováni a léčeni ve druhé nemocnici Jilin University od ledna 2009 do srpna 2017. Všechny případy byly potvrzeny jako CCAC dvěma nebo více patology patologickým vyšetřením. Výzkum byl schválen institucionální revizní komisí druhé Nemocnice Jilinské univerzity.

použili jsme klinický stagingový systém rakoviny děložního čípku FIGO. Klinické základní charakteristiky zahrnovaly věk, manželskou a menstruační anamnézu, klinické příznaky, HPV-DNA a TCT testy a histologické a imunohistochemické údaje. Operační techniky zahrnovaly radikální hysterektomii, bilaterální salpingo-ooforektomii a pánevní lymfadenektomii s paraaortickou lymfadenektomií nebo bez ní. Další léčba zářením nebo chemoterapií byla provedena, když byly prognostické faktory nepříznivé (velikost nádoru >4 cm; cervikální invaze >2/3; lymfovaskulární postižení prostoru (LVSI); PLN nebo metastázy endometriálního/děložního korpusu), uvážení odpovědného lékaře a skutečné institucionální postupy v té době. Pro následné údaje byl vypočítán PFS. V prvních 2 letech bylo období sledování 3 měsíce. V příštích 3 až 5 letech bylo období sledování 6 měsíců a v následujících letech bylo období sledování 12 měsíců. IBM SPSS 25.0 byl použit pro statistickou analýzu. Kaplan-Meierovy křivky byly použity k popisu přežití a byl proveden test log-rank pro porovnání přežití různých skupin. hodnoty menší než 0,05 byly považovány za statisticky významné ().

3. Výsledky

shrnuli jsme 18 pacientů s CCAC. Podrobné klinické informace jsou uvedeny v tabulce 1. Medián věku byl 53 let (rozmezí od 37 do 74 let) s maximální incidencí mezi 45 a 60 lety (Obrázek 1). Jedenáct pacientů (61,1%) bylo v době diagnózy postmenopauzálních. Dva pacienti (11,1%) byli bezdětní. Všichni pacienti popřeli anamnézu expozice DES. Nejčastějším klinickým příznakem bylo nepravidelné vaginální krvácení (66,7%, 12/18) a dalšími příznaky byly kontaktní vaginální krvácení (11,1%, 2/18) a abnormální vaginální výtok (16,7%, 3/18). Nejběžnějším typem byl endocervikální Typ (66,7%, 12/18). Nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v klinických příznacích mezi pacienty v časném a pozdějším stádiu. Velikost nádoru se pohybovala od 1 do 8 cm se střední velikostí 3,4 cm. Podle klinického stagingu rakoviny děložního čípku FIGO v roce 2018 bylo 55,6% pacientů ve stadiu I (), 16,7% ve stadiu II (), 22.2% bylo Stadium III () a 5,6% bylo stadium IV (). Devět pacientů podstoupilo HC2 HPV-DNA testování a pouze jeden pacient byl pozitivní (11,1%). Šest pacientů podstoupilo cervikální ThinPrep cytologické testování (TCT), 4 pacienti byli pozitivní (66,7%), 2 Pacienti byli diagnostikováni jako „adenokarcinomy (AC)“, 1 pacient byl diagnostikován jako „atypické žlázové buňky (AGC)“ a 1 pacient byl diagnostikován jako „maligní buňky.“Sedm pacientů podstoupilo sérový test CA125 a 3 pacienti byli pozitivní (CA125 ≥ 30 μ / ml)v rozmezí od 41,7-94 μ / ml.

Obrázek 1

věková distribuce pacientů s CCAC ().

při předoperačním histopatologickém vyšetření () bylo 6 pacientů diagnostikováno jako „adenokarcinomy s nejistým patologickým typem“, 6 pacientů bylo diagnostikováno jako“ adenokarcinom jasných buněk „a 4 pacienti byli nesprávně diagnostikováni jako“ adenokarcinom endometria „nebo“ adenosquamous karcinom.“Všechny případy předoperační biopsie byly potvrzeny histopatologií jako CCAC po operaci. Patnáct pacientů (83,3%) podstoupilo radikální hysterektomii, bilaterální salpingo-ooforektomii a pánevní lymfadenektomii s/bez paraaortální lymfadenektomie. Dva pacienti podstoupili neoadjuvantní chemoterapii (paklitaxel + karboplatina) po dobu 3 cyklů. Jeden pacient nepodstoupil operaci po předoperační hysteroskopii a histopatologické diagnóze. Jedna pacientka podstoupila extrafasciální hysterektomii a bilaterální salpingo-ooforektomii, protože podstoupila operaci rakoviny tlustého střeva 3 týdny před v jiné nemocnici. Celkem 64,7% (11/17) případů mělo infiltraci celé vrstvy děložního čípku. PLN metastázy byly nalezeny ve 4 případech (26,7%, 4/15), metastázy endometria u 4 pacientů (25%, 4/16) a třináct pacientů (72).2%, 13/18) byly diagnostikovány v rané fázi (Stadium IB1-IIA2). V pooperačním imunohistochemickém vyšetření () byly napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) a PAX-8 pozitivní a p53, p16, ER a vimentin byly vyjádřeny v různých stupních, zatímco PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA a Syn byly negativní.

pět pacientů bylo ztraceno při sledování a jejich data byla cenzurována při posledním kontaktu. Jeden pacient zemřel na recidivu 5 měsíců po operaci a přežití bez progrese (PFS) ostatních pacientů se pohybovalo od 9 do 59 měsíců. Odhady přežití Kaplan-Meier ukázaly, že pacienti s větší velikostí nádoru (>4 cm), vyšším stupněm FIGO (stupeň IIA2-IV), PLN metastázami a/nebo metastázami endometria měli negativní účinky na PFS (Obrázek 2). Nebyla zjištěna žádná významná korelace mezi hlubší cervikální invazí (více než dvě třetiny) a prognózou (). Jiné faktory, jako je věk a osobní a rodinná anamnéza, neovlivnily prognózu ().

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Obrázek 2

Kaplan-Meierova křivka PFS. a) PFS pro stupně I až IIA1 a stupně IIA2 až IV (). (b) PFS pro velikost nádoru <4 cm a ≥4 cm (). c) PFS pro pozitivní a negativní pacienty s metastázami PLN ().

sedm z 11 pacientů, kteří měli rizikové faktory, dostávalo pooperační adjuvantní terapii. Jeden pacient dostával PR (pooperační radioterapii, medián RP 49, 5 Gy), 2 pacienti dostávali NC + PR ( neoadjuvantní chemoterapie a pooperační radioterapie, medián RP 49, 5 Gy)a 4 pacienti dostávali PPBC + PR (pooperační chemoterapie a radioterapie na bázi platiny, medián PR 49, 5 Gy). Čtyři pacienti bez rizikových faktorů také dostávali pooperační adjuvantní terapii a všichni dostali pooperační chemoterapii. Chemoterapeutické režimy byly cisplatina nebo karboplatina s paklitaxelem od 1. dne do 3. dne v každém cyklu a 5 nebo 6 cyklů bylo podáváno ve 3týdenních intervalech. Byli 4 Pacienti s recidivou, dva (50%) ve vaginálních pahýlech a dva (50%) v pánevních a paraaortických lymfatických uzlinách. Jeden pacient, který měl tři rizikové faktory, zemřel na recidivu 5 měsíců po operaci.

4. Diskuse

CCAC u žen je vzácná cervikální malignita, která představuje 3% -10% všech cervikálních adenokarcinomů, a existuje jen málo zpráv o klinicko-patologických rysech, diagnóze, léčbě a prognóze. V této retrospektivní studii popisujeme klinické a histopatologické charakteristiky 18 pacientů bez expozice DES.

srovnávací analýza ukázala, že průměrný věk pacientů bez expozice DES byl 47 let (v rozmezí od 31 do 64 let) a pouze 2 Pacienti byli méně než 35 let . Thomas a kol. shromáždil 34 případů CCAC ve třech centrech od roku 1982 do roku 2004 a ukázal, že střední věk pacientů byl 53 let a pouze 3 pacienti byli mladší než 30 let. V naší studii byl střední věk 53 let (rozmezí od 37 do 74 let)s maximální incidencí mezi 45 a 55 lety a výsledek je v souladu s Thomasem et al. a Reich et al. . Proto se domníváme, že primární adenokarcinom jasných buněk již není onemocněním, které postihuje pouze mladé ženy. V post-DES éře se CCAC vyskytuje hlavně u postmenopauzálních žen.

Pirog et al. hlásil výskyt infekce HPV u 760 případů cervikálního adenokarcinomu a typ čirých buněk měl nižší prevalenci HPV na 20%. Jeden případ hlásil synchronní invazivní spinocelulární karcinom (SCC) a CCAC u jednoho pacienta a HPV 18 byl detekován v SCC. V CCAC však nebyl detekován žádný HPV . V naší studii byla incidence infekce HPV 11,1% (1/9), což naznačuje, že patogeneze CCAC nemusí souviset s infekcí HPV. Nejčastějším klinickým příznakem SCC je kontaktní vaginální krvácení, zatímco CCAC je nepravidelné vaginální krvácení,což je v souladu s naší zprávou (66,7%). Reich et al. uvádí se, že 80% CCAC (15 případů i b-II b fáze) je endocervikálního typu a má tendenci napadnout hluboko do děložního čípku a 33% (5/15) napadá dělohu. Celkem bylo 76% pacientů představeno dříve než fáze IIA . Tato data jsou v souladu s naší studií, protože endocervikální typ byl nalezen u 66,7% (12/18), cervikální invaze v plné tloušťce byla detekována u 64.7% (11/17) byly u 25% (4/16) pozorovány metastázy endometriálního/děložního korpusu a 72,2% (13/18) pacientů bylo dříve než Stadium IIA1. Tyto vlastnosti mohou způsobit nižší pozitivní rychlost cervikálního cytologického vyšetření. Thomas a kol. uvádí, že pouze 18% pacientů s CCAC (6/34) mělo abnormální Pap testy. Avšak 66,7% pacientů (4/6) mělo v naší studii abnormální TCT testy. Tento rozpor může být způsoben tím, že většina našich pacientů měla během gynekologických vyšetření zjevné léze. Neexistují žádné účinné nádorové markery pro CCAC. Bender et al. indikováno, že sérum CA 125 (≥30 U / mL)je nezávislý prognostický marker pro pacienty s cervikálním adenokarcinomem (33% ze 73 pacientů), který byl významně spojen s pokročilým stupněm FIGO > IIA (), větší velikost nádoru >4 cm () a pozitivní pánevní nebo paraaortické lymfatické uzliny (). V naší studii byli 3 pacienti pozitivní (CA 125 ≥ 30 μ/ml). Mezi nimi byl jeden pacient ztracen při sledování a další dva pacienti byli po pooperační adjuvantní terapii negativní. Proto mohou být hladiny CA 125 v séru spojeny s CCAC, ale k potvrzení tohoto nálezu je zapotřebí více případů.

CCAC má vyšší riziko pánevních nebo paraaortických lymfatických uzlin, corpus uteri a parametriálních metastáz ve srovnání s SCC . Celkový výskyt ovariálních metastáz u pacientů s karcinomem děložního čípku byl mezi 0, 9% a 2, 2% . Výskyt ovariálních metastáz se však u různých histologických typů lišil, v rozmezí od 0,4% do 1,9% v SCC a od 2,4% do 9,2% V AC . Je třeba poznamenat, že nezávislé rizikové faktory pro ovariální metastázy CCAC zahrnují hlavně : (1) histologie (AC), (2) věk (>45 let), (3) fáze FIGO (IB2-IIA, >4 cm), (4) hluboká stromální invaze (větší než dvě třetiny) a (5) metastázy dělohy. Jeden pacient měl metastázy v pravém vaječníku 16 pacientů, kteří podstoupili bilaterální salpingo-ooforektomii. Je zajímavé, že u tohoto pacienta byla zaznamenána histologie (AC), Věk (47 let), velikost nádoru (6 cm), stupeň FIGO (IIA2), cervikální invaze v plné tloušťce a metastázy endometria. Vang et al. analýza karcinomu jasných buněk v ženském reprodukčním systému () zjistila, že imunohistochemie byla pozitivní na CK7, CAM5.2, 34 beta E12, CEA, Leu-M1, vimentin, bcl-2, p53 a CA 125.ER, a HER-2 / neu byly vyjádřeny v různé míře, ale negativita pro CK20 a PR. V našem pooperačním imunohistochemickém vyšetření () byly napsin a, CK7, CK (AE1/AE3) a PAX-8 pozitivní a p53, p16, ER a vimentin byly vyjádřeny v různých stupních, zatímco PR, WT-1, P40, CDX2, AFP, CK20, GATA3, CgA a Syn byly negativní. Zdá se, že jasné buněčné karcinomy mají stejný imunofenotyp v ženském reprodukčním systému.

klinické údaje o CCAC byly omezené a léčba je založena hlavně na AC a SCC. Chirurgie je stále hlavní léčbou časných pacientů s CCAC (Figo Stadium I-II)a pacienti často volí radikální abdominální hysterektomii a pánevní lymfadenektomii s paraaortickou lymfadenektomií nebo bez ní. Baalbergen a kol. bylo zjištěno, že časní pacienti AC (FIGO stage I-II), kteří podstoupili radikální operaci, si vedli lépe než ti, kteří dostávali radioterapii. Doporučuje se, aby pacienti s časným adenokarcinomem byli léčeni radikální chirurgií a pacienti s pozitivními lymfatickými uzlinami pomocí MRI nebo PET-CT byli léčeni radioterapií a chemoterapií. Šimada a kol. uvádí se, že u pacientů léčených adjuvantní radioterapií byla míra recidivy pacientů s CCAC (24,6%) vyšší než u SCC (10,5%) (). Ačkoli AC je méně citlivý na radioterapii než SCC, několik studií potvrdilo odpověď časných pacientů s AC s vysokými rizikovými faktory na pooperační adjuvantní radioterapii. Stehman a kol. bylo zjištěno, že pacienti s AC a adenosquamous karcinomem (Stadium IB) s vysokými rizikovými faktory mají větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch z pooperační adjuvantní radioterapie než pacienti s SCC a souběžná týdenní cisplatina s radioterapií významně zlepšila dlouhodobé PFS a OS.

velká studie o prognóze rakoviny děložního čípku () zjistila, že pacienti s AC v časném stádiu (IB1-IIA) nebo pokročilém stádiu (IIB-IVA) častěji umírají na své nádory než pacienti s SCC (HR 1.39 a 1.21) . Reich et al. uvádí, že 5letá míra přežití u pacientů s časným stádiem CCAC byla 67%, což bylo o něco horší než 77% u karcinomu bez buněk a 80% u SCC, ale rozdíl nebyl významný. Většina pacientů s CCAC je diagnostikována v rané fázi (FIGO I-II) a 3leté a 5leté přežití PFS pacientů s Figo I až IIA CCAC bylo významně lepší než u pacientů se stupněm IIB až IVB CCAC . Jak naše studie, tak Yang et al. studie potvrdila, že rizikové faktory ovlivňující prognózu CCAC byly větší velikost nádoru (>4 cm), vyšší Stadium nádoru (stupeň IIA2-IV), PLN metastázy a metastázy endometria. Doporučujeme, aby pacienti s výše uvedenými rizikovými faktory podstoupili adjuvantní léčbu (chemoterapie na bázi platiny a radioterapie)po operaci, i když PR samotný nebo PPBC + PR neovlivňují součet doba přežití u pacientů s rizikovými faktory v naší studii (). Proto jsou pro potvrzení těchto poznatků vyžadovány větší vzorky a delší doby klinického sledování.

Závěrem lze říci, že CCAC postihuje více starších žen v post-DES éře a jeho patogeneze může nesouviset s vysokou infekcí HPV. U pacientů s CCAC s vysokými rizikovými faktory je hlavní léčbou chirurgie a adjuvantní radioterapie a chemoradioterapie mohou být účinné. Naše studie byla retrospektivní studie se střední velikostí vzorku a omezenou statistickou kapacitou. Budoucí prospektivní studie by měly vést k více informacím, které by poskytly reference pro klinickou diagnostiku a léčbu CCAC.

dostupnost dat

klinické údaje použité na podporu zjištění této studie jsou omezeny etickou radou druhé Nemocnice Jilin University za účelem ochrany soukromí pacientů. Údaje jsou k dispozici od příslušného autora pro výzkumné pracovníky, kteří splňují kritéria pro přístup k důvěrným údajům.

střet zájmů

autoři prohlašují, že v souvislosti se zveřejněním tohoto příspěvku nedochází ke střetu zájmů.

poděkování

tato studie byla podpořena programem National Key R&D v Číně (2016YFC1302900) a Jilin Province Laboratory of Gynecologic Tumor Target Therapy (20170622008JC).