Úvod
lidé používají hypnotické sedativní látky po mnoho staletí. Barbituráty se objevily ve 30. letech a první benzodiazepin (chlordiazepoxid)byl uveden na trh na počátku 60. let. benzodiazepiny patří mezi nejčastěji předepisované psychotropní léky na světě a prevalence dlouhodobého užívání v běžné populaci je ∼2% až 7%. Problém užívání benzodiazepinů souvisí s užíváním vysokých dávek a spojené s užíváním drog byly zneužívání, závislost a následky stažení.1,2 klonazepam pozorovaný u jiných benzodiazepinů má hypnotické, sedativní, anxiolytické, antikonvulzivní, svalové relaxanci a amnesické vlastnosti. Po perorálním podání se rychle a úplně vstřebává a extenzivně metabolizuje v játrech, především izoenzymy 3A4 cytochromu P450 (CYP), na svůj hlavní metabolit 7-aminoklonazepam, který má slabou antikonvulzivní aktivitu a je vylučován hlavně močí.3 je známo, že CYP3A4 se podílí na metabolismu široké škály xenobiotik a má velký potenciál pro lékové interakce. Tento enzym je také zdokumentován, že vykazuje genetický polymorfismus.4 farmakokinetické parametry klonazepamu jsou uvedeny v tabulce Table11. 5-7 potenciální problémy spojené s nesprávným užíváním nebo zneužíváním klonazepamu zahrnují fyzickou a psychickou závislost, sebevražedné myšlenky nebo činy, zhoršení deprese, poruchy spánku a agresi.8 deprese centrálního nervového systému a vzácně kardiorespirační deprese charakterizují předávkování perorálními benzodiazepiny. Cyklické kóma u 4letého chlapce s následným požitím klonazepamu byla hlášena s plazmatickou hladinou 69 ng/mL na krvi odebrané krátce po přijetí. Hladina u 17 kg pacienta by byla ekvivalentní 14 až 32 mg u dospělého. To znamená, že akutní předávkování klonazepamem v dávce 14 až 32 mg perorálně vedlo k plazmatické koncentraci 69 ng / ml.9 při plazmatických koncentracích klonazepamu >100 ng / mL, které se navíc odrážejí v terapeutických dávkách, se mohou objevit toxické příznaky, jako je ospalost a ataxie.10 tabulka koncentrací toxikologických léčiv sestavená společností Regenthal et al11 ukazuje, že 1000 ng / mL klonazepamu je komatózně letální koncentrace. Případová zpráva o fatální lékové interakci způsobené požitím oxykodonu a klonazepamu byla hlášena Burrows et al.12 kvantitativní analýza femorální plazmy odhalila koncentraci klonazepamu 1410 ng / ml. Hlášená koncentrace odrážela koncentraci přítomnou v době úmrtí a nebyla falešně zvýšena v důsledku postmortální redistribuce, protože pro analýzu byl použit femorální vzorek.12 některé publikované studie uvádějí použití klonazepamu při vysazení benzodiazepinu; nedávná pozorování však naznačují existenci zneužívání klonazepamu.13 případová zpráva o závislosti na megadose klonazepamu byla hlášena Mowla et al.14 24letá žena užívala ∼180 mg / den klonazepamu ve 3 rozdělených dávkách bez jakýchkoli zdravotních problémů. Pacient byl schopen tolerovat tak vysokou dávku klonazepamu bez zjevného poškození psychomotorické funkce, řeči, orientace a vědomí. Po snížení klonazepamu zažila nekontrolovatelné napětí a nespavost. Sérové koncentrace klonazepamu však nebyly uvedeny.14 protože se u mnoha pacientů vyvinula tolerance k klonazepamu, bylo obtížné určit jasnou korelaci mezi sérovými hladinami klonazepamu a buď účinností, nebo toxicitou. U pacientů s epilepsií léčených terapeutickými dávkami klonazepamu byly hlášeny sérové koncentrace v řádu 20 až 70 ng / mL a koncentrace léčiva nad doporučeným referenčním rozsahem, které způsobuje, že laboratoř okamžitě reaguje na předepisujícího lékaře (tj.15,16 terapeutické referenční rozmezí / doporučená koncentrace léčiva klonazepamu používaného jako anxiolytika / hypnotika je 4 až 80 ng / mL („laboratorní Úroveň výstrahy“ je 100 ng/mL).16 Alprazolam je triazolobenzodiazepin používaný při léčbě úzkosti, deprese a záchvatů paniky. Podléhá zneužívání a násilníci jsou častěji muži a často adolescenti.17 léčivo je meziproduktem krátkodobě působícího benzodiazepinu s poločasem eliminace mezi 9 a 16 h. je metabolizováno CYP3A4/5, čímž se získá alfa-hydroxy – a 4-hydroxy-alprazolam jako hlavní počáteční metabolity. Oba mají nižší vnitřní afinitu k benzodiazepinovým receptorům než alprazolam a objevují se v lidské plazmě při <10% koncentrací původního léčiva. Nežádoucí účinky (ospalost, sedace atd.) jsou v souladu s jeho primárním benzodiazepinovým agonistickým účinkem a zvyšují frekvenci s vyššími plazmatickými koncentracemi v ustáleném stavu. Stejně jako u jiných benzodiazepinů se vyvíjí tolerance k centrálním depresivním účinkům alprazolamu a vedlejší účinky se časem snižují i při kontinuálním podávání. Vzhledem k jeho relativně krátkému poločasu může po náhlém ukončení léčby alprazolamem následovat 1 nebo více syndromů přerušení (recidiva, rebound nebo abstinence). Účinky tlumící CNS se výrazně rozšířily, jakmile koncentrace vzrostla >60 až 70 ng / ml. Při každé denní dávce se skutečná plazmatická koncentrace v ustáleném stavu u pacientů značně liší. Tyto rozdíly lze přičíst změnám metabolické clearance a případně také neúplnému dodržování předepsaného dávkovacího režimu.18,19 například plazmatické hladiny pacientů užívajících denní dávku 6 mg se pohybovaly od 40 do 107 ng/mL,20 a byla také zjištěna široká distribuce plazmatických koncentrací alprazolamu v ustáleném stavu u 94 pacientů užívajících denní dávku 5 mg/den (rozmezí = 0-181 ng/mL).21 Průměrná denní dávka byla 5,7 ± 2,3 mg / den (33% pacientů dostávalo denní dávky v rozmezí 7 až 10 mg / den)a průměrná plazmatická koncentrace alprazolamu byla 60 ± 40 ng / mL s rozsahem 0 až 214 ng / ml.21 V současné době je terapeutické referenční rozmezí / doporučená koncentrace léčiva alprazolamu 5 až 50 ng / mL („laboratorní Úroveň výstrahy“ je 100 ng/mL). U chronických uživatelů mohou být účinné plazmatické koncentrace výrazně vyšší než u neuživatelů.16 K dnešnímu dni neexistuje žádná specifická nebo mezinárodně uznávaná léčba závislosti na benzodiazepinech. Ačkoli se typy intervencí liší, společným cílem léčby je i nadále úplná abstinence od léků. Většina pacientů trpících závislostí na vysokých dávkách však nedosahuje dlouhodobé abstinence a v takových případech někteří lékaři používají benzodiazepinovou „substituční“ léčbu po celá desetiletí.22,23 Therapeutic drug monitoring (TDM) je specifická metoda klinické farmakologie pro sledování terapie pomocí měření sérových koncentrací léčiv s následnou interpretací a dobrou spoluprací s klinickým lékařem. Je to mocný nástroj, který umožňuje přizpůsobit léčbu specifickým potřebám jednotlivých pacientů. TDM může pomoci v personalizované medicíně při sledování adherence, úpravě dávky, minimalizaci vedlejších účinků, snížení mortality a morbidity a snížení nákladů na zdravotní péči také při léčbě psychiatrických poruch. Fenotypizace a genotypizace mohou zvýšit monitorování terapeutických léčiv na vyšší úrovni.24-26 v kazuistice bychom chtěli demonstrovat využití TDM během Ochranné lhůty u pacienta se závažnou závislostí na benzodiazepinu.
tabulka 1
farmakokinetika klonazepamu
