při napadení vetřelcem vytváří imunitní systém matoucí řadu různých podmnožin T lymfocytů. Buňky ve funkčně odlišných podmnožinách nějak sdílejí specificitu pro identický antigen. Mechanismus pro generování této klonální rozmanitosti nyní vysvětlují John Chang, Vikram Palanivel, Steven Reiner (University of Pennsylvania, Philadelphia, PA) a kolegové.
polarita a osudové markery (červené a zelené) se oddělují během prvního dělení stimulovaných T buněk.
REINER / AAAS
podmnožiny, říkají vědci, vycházejí z prvního asymetrického dělení, které naivní T buňka dělá poté, co byla stimulována antigenem. Zdrojem asymetrie je imunitní synapse-spojení naivní T buňky s buňkou prezentující antigen (APC), která ji stimuluje. Jak se T buňka dělí, Synapse-proximální T buňka se stává efektorovou buňkou zodpovědnou za okamžitý boj, zatímco synapse-distální buňka se stává paměťovou t buňkou.
model stojí na rozdíl od dvou hlavních teorií, které byly použity k vysvětlení generování efektorových a paměťových T buněk. Někteří vědci si myslí, že časní návštěvníci APC se stávají efektory, zatímco pozdní návštěvníci identického APC se stávají paměťovými buňkami. Jiní imunologové věří, že efektorové buňky se vyvíjejí nejprve a pak se někdy později v životě stanou paměťovými buňkami.
tyto modely, říká Reiner, “ jsou neekonomické, neúčinné. Byli jsme velmi nespokojeni s modely.“
byly také náznaky, že se děje něco jiného. Bylo známo, že diferenciace T buněk vyžaduje stimulaci, pauza, a pak více stimulace-proces nazývaný “ základní nátěr.“Možná, pomyslel si Reiner, Pauza vznikla, protože stimulované buňky se samy nestaly diferencovanými podtypy T buněk, ale musely se nejprve rozdělit. Získal důkazy pro tuto obligátní teorii dělení, ale nevěděl přesně, proč je rozdělení potřeba.
dalším vodítkem bylo, že stimulace T buněk nikdy nevytvořila čistou populaci pouze jedné podmnožiny T buněk, bez ohledu na to, jaký koktejl cytokinů byl použit k přemlouvání buněk jediným směrem. „Jako pole jsme to zametli pod koberec, stejně jako jsme zametli zpoždění pod koberec,“ říká Reiner. „Pokud stimulujete T buňku, zdá se, že má složitý osud.“
průlom přišel, když se vědci blíže podívali-doslova. „Zobrazovací pole nám opravdu dalo zjevení, jak by to mohlo být deterministické,“ říká Reiner. Když vědci sledovali T buňky roaming kolem lymfatických uzlin, viděli, že T buňky zpočátku odrazil a od APC. Ale po 8-10 hodinách, právě když se T buňka zavazuje k buněčnému dělení, položila se a prodloužila kontakt s APC. Existovaly protichůdné tvrzení o tom, zda kontakt trval až do rozdělení T buněk, ale toto rozlišení „pravděpodobně na tom tolik nezáleží,“ říká Reiner. „Dokud je nastavena polarita, může přetrvávat přes rozdělení.“
„těžká část se to snažila dokázat,“ říká Reiner. „Fungovalo to bídně in vitro.“Po promarněném roce Reiner a jeho kolegové místo toho vyzkoušeli systém in vivo. Označili T buňky a injikovali je do imunizovaných myší. Po pauze umožňující aktivaci mohly být T buňky, které se dosud nerozdělily, spatřeny na základě jejich plné (spíše než poloviny) úrovně fluorescence.
tyto buňky měly celou řadu polaritních a efektorových buněčných determinantů na jedné straně buňky, vedle imunitní synapse, a další determinanty polarity a paměťových buněk na druhé straně. Tyto lokalizace byly udržovány prostřednictvím první mitózy přenesených T buněk. Třídění buněk na základě těchto markerů ukázalo, že dva výsledné typy buněk měly bona-fide efektorové a paměťové funkce.
provazováním v synapse vysvětluje Reiner, že mobilní buňka může využít asymetrických drah, které běžně používají stacionární buňky. Pro vědce studující mobilní imunitní buňky „Naše paradigma pro signalizaci byla velmi prokaryotická-buňka reaguje rovnoměrně na signál zvenčí,“ říká Reiner. „Ale lymfocyty by měly vědět, jak diverzifikovat rozdělení.“
jedna antigenem stimulovaná T buňka může vytvořit dvě dcery se dvěma osudy, pokud se nerozlišuje před buněčným dělením. A to nemusí být konec příběhu. Některé T buňky provádějí opakované návštěvy APC. Každá návštěva může repolarizovat buňku a vést k rozdělení, které dále zdvojnásobuje funkční rozmanitost linie.
Reiner připouští, že určitá rozmanitost se může spoléhat spíše na zrání než na asymetrické dráhy. Logika cesty asymetrie je však jistě lákavá. „Mnoho lidí to bylo docela unešeno,“ říká. Je zaneprázdněn studiem, jak dlouho asymetrie přetrvává po prvním rozdělení, ale také si užívá počátečního objevu. „Neumím si představit, že bych to doplnil,“ říká. „Byla to zábava.“