Úvod
jídlo je důležitým faktorem prostředí, který může také ovlivnit lidský genom (1). Nejběžnějšími produkty, které se v západní stravě nacházejí, často neoddělitelné, jsou mléko a cukr. Mléko a mléčné výrobky jsou doporučovány většinou výživových společností jako důležité zdroje bílkovin a pro jejich účinky na metabolismus vápníku a mineralizaci kostí (2).
mléko má pozoruhodné vlastnosti a zdaleka nejdůležitější ze všeho je, že mléko je jedinou živinou, která má schopnost udržet postnatální růst u všech savců (3). Nedávno bylo zjištěno, že mléko aktivuje mTORC1 v buňkách příjemce, a proto vyvolává řízený druhově specifický růst (15). V důsledku toho se mléko již nepovažuje za „jen potravu“, ale za důležitý faktor vývoje savců (3, 4).
historicky byla spotřeba mléka a signalizace omezena na ošetřovatelské období různých savců. Neolitický Homo sapiens jako první zavedl mléko do svého potravinového řetězce před 8000-10 000 lety (5, 6). V dnešní době jsou mléko a mléčné výrobky důležitými prvky ve stravě západní společnosti, konzumované dětmi a dospělými i po odstavení (2). Nové vznikající údaje zdůrazňují negativní účinky západního životního stylu (stres, sedavost a nevyvážená strava) na zdraví a jeho hluboké důsledky na chorobné stavy ve srovnání s různými populacemi žijícími přirozeně (7-9).
hlavními charakteristikami západní stravy jsou vysoká glykemická zátěž, zvýšený příjem živočišných bílkovin a mléka a jeho derivátů, o kterých je známo, že nadměrně stimulují cíl savců rapamycinového komplexu 1 (mTORC1) (10). Stav zvýšené aktivace (mTORC1) byl spojen s obezitou, T2DM, metabolickým syndromem, rakovinou, neurodegenerativními chorobami a předčasným stárnutím (11-17).
mléko obsahuje vysoké množství růstových hormonů, jako je IGF-1, jejichž koncentrace se ukázaly být vysoké i po zpracování mléka (pasterizace, homogenizace a trávení) (18).
aminokyselinové sekvence jsou stejné pro lidský a bovinní IGF-1, proto se bovinní IGF-1 může vázat na lidský IGF receptor (19). Kromě toho je trávení IGF-1 ve střevě chráněno mléčnými proteiny, proto IGF zůstává aktivní v séru po konzumaci mléka (2).
mléko se často konzumuje ve spojení s produkty na bázi syrovátkových bílkovin a tato kombinace zvyšuje postprandiální hladiny inzulínu a bazální plazmatické hladiny IGF-1 (20).
je zajímavé, že hladiny IGF-1 v séru spotřebitele nejsou zvýšeny samotným obsahem IGF-1 v kravském mléce, ale stimulací produkce IGF-1 v játrech prostřednictvím přenosu aminokyselin indukovaného mlékem (4).
navzdory nízkým glykemickým indexům (GI) vyvolávají fermentované i nefermentované mléčné výrobky třikrát až šestkrát vyšší inzulínové odpovědi (21).
mléko, inzulín a inzulinový růstový faktor 1 (IGF 1)
mléko vykazuje své signalizační mechanismy indukcí dlouhodobého zvýšení hladin IGF-1 v séru a postprandiální rychlé upregulace sekrece inzulínu (22, 23). Je zajímavé, že bylo prokázáno, že mléko a jeho deriváty zvyšují hladiny IGF-1 více než jiné zdroje bílkovin v potravě (9-16). IGF-1 má hlavně metabolické a proliferativní funkce, působí jako hormon s výraznými metabolickými účinky a specifickými receptory IGF-1, které jsou přítomny téměř v každé buňce v lidském těle. IGF-1 je mediátorem aktivity stimulující růst GH (2).
sérový IGF-1 je produkován hlavně játry, přičemž více než 90% molekul je vázáno na protein-3 vázající IGF (IGFBP-3) (18). Syntéza IGF-1 je předmětem hormonů, výživy, věku, pohlaví a genetické variability. IGF-1 je silný mitogenní faktor, který podporuje růst a proliferaci buněk a inhibuje apoptózu (24). Růst a proliferace buněk je indukována aktivací receptoru IGF-1 (IGF1R) a následnou upregulací signalizační kaskády fosfoinositol-3-kinázy (PI3K)–proteinkinázy B (AKT) (24).
inzulinotropní aminokyseliny, které se nacházejí převážně v syrovátkové frakci rozpustných mléčných proteinů, jsou hlavními faktory odpovědnými za stimulaci sekrece inzulínu, a proto vykazují nejsilnější tropické účinky inzulínu, a nikoli obsah uhlohydrátů v mléce (3).
glutamin a esenciální aminokyseliny s rozvětveným řetězcem (BCAA), jako je leonin, isoleucin a valin, podporují syntézu a sekreci inzulínu zprostředkovanou mTORC1 v pankreatických buňkách (3).
tedy mléko a mléčné výrobky, které jsou obohaceny o základní BCAA, inhance hladiny mTORC1 (25, 26). aktivace mTORC1 je také podporována leucinem, insulinotropní aminokyselinou nalezenou v mléčných proteinech (4).
je zajímavé, že nejvyšší množství leucinu se nenachází ve zdrojích živočišných bílkovin (8%), ale v syrovátkových proteinech (14%) (27).
vývoj inzulínové rezistence a diabetes mellitus 2. typu lze přesně předpovědět přetrváváním zvýšených hladin BCAA (28-32).
hlavním faktorem pro syntézu IGF-1 v játrech je tryptofan, který se nachází hlavně v α-laktalbuminu, hojném syrovátkovém proteinu (33, 34).
dalším důležitým faktorem, který se kriticky podílí na aktivaci mTORC1, je glutamin, protože podporuje absorpci buněčného leucinu (35) a zároveň je klíčovým prekurzorem glutaminolyzační dráhy (36-38). Palmitát mastných kyselin, který obsahuje přibližně 32% triglyceridů mléka (39, 40), je také schopen aktivovat mTORC (41) a zvýšit jeho lysozomální translokaci (41) na stejném místě, kde BCAA aktivují mTORC1 (42, 43).
v důsledku toho má typická západní strava, sestávající hlavně z kombinací mléčných bílkovin a produktů s vysokým glykemickým indexem, důležitý stimulační účinek na hladiny sérového inzulínu a IGF-1, a proto podporuje mitogenezi a antiapoptózu (3). Kromě toho mléko také přenáší epigenetický signalizační „software“ na svého spotřebitele ve formě mikroRNA, které jsou transportovány do svých cílových buněk prostřednictvím extracelulárních sekrečních nanovesik zvaných exosomy (44).
akné a západní civilizace
akné se v západních společnostech stalo téměř univerzálním onemocněním, s prevalencí 79-95% u dospívající populace, 40-54% u jedinců starších 25 let a 3-12% u osob středního věku (45). Akné je v současné době považováno za zřejmý výsledek nevyvážené výživy vyvolané Západní dietou, dobře známým faktorem, který zveličuje signalizaci inzulínu / IGF-1 (23).
akné nebylo nalezeno v nezápadních společnostech (Inuité, Okinawští ostrované, lovci, Kitavští ostrované), jejichž populace pokračují v paleolitických dietních podmínkách (45). Naproti tomu akné se v západních společnostech vyvinulo na téměř epidemické onemocnění, což zdůrazňuje obrovskou roli faktorů životního prostředí v jeho patogenezi (45). Znalosti týkající se souvislosti mezi akné a výživou vyvrcholily objevem, že zvýšený příjem hyperglykemických sacharidů a mléka je hlavním faktorem aktivace mTORC1 (18, 46, 47).
environmentální faktory se zdají být nejdůležitějšími pilíři ve vývoji akné v modernizovaných společnostech a identifikace těchto faktorů může být klíčem k léčbě akné u západních populací (45, 48). Západní strava by mohla být považována za maximalizovanou neolitickou stravu charakterizovanou zvýšenou spotřebou hyperglykemických sacharidů a mléčných výrobků, o nichž je známo, že zvyšují hladinu inzulínu, produkci IGF-1 a signalizaci mTORC1, klíčové prvky patogeneze akné (23, 49).
v roce 1885 byl Bulkley po rozsáhlé dietní studii, která zahrnovala 1500 pacientů s akné, jedním z prvních vyšetřovatelů, kteří vznesli podezření na souvislost mezi konzumací mléka a akné (50). Nedávno Harvardští epidemiologové Adebamowo et al (51-53) poskytli první epidemiologické důkazy o souvislosti mezi konzumací mléka a akné po vyhodnocení údajů shromážděných ze retrospektivní zdravotní studie sester II a budoucí studie Growing-up Today.
později další kontrolované klinické studie zdůraznily korelaci mezi konzumací mléka a acne vulgaris (54-57), identifikací mléka, konzumací nasycených a trans tuků a hyperglykemickou zátěží jako hlavními faktory vyvolávajícími nebo zhoršujícími se acne vulgaris (58).
spotřeba mléka, sérové hladiny IGF-1 a akné
přestože je akné považováno za dermatózu přímo vyvolanou účinky androgenu na pilosebaceózní folikul, jeho průběh je mnohem silněji korelován s GH a IGF-1, než s plazmatickými hladinami androgenu (59). Tyto změny sérových hladin IGF-1 byly zjištěny zejména u dospělých pacientů s akné (60, 61).
souvislost mezi akné a stravou je proto silně spojena se západním životním stylem, charakterizovaným zvýšenou konzumací hyperglykemických sacharidů, jakož i insulinotropního mléka a mléčných výrobků, které nakonec vedou ke zvýšené sekreci inzulínu a signalizaci růstového faktoru podobného inzulínu-1 (IGF-1) (22, 45, 47, 62).
HYPERAKTIVOVANÝ MTORC1 u ACNE VULGARIS
akné je v současné době považováno za člena metabolických onemocnění řízených mTORC1, což je rodina, která také zahrnuje diabetes typu 2, obezitu a rakovinu (45, 49). Akné, spolu s dalšími nemocemi civilizovaného světa, jako je obezita, arteriální hypertenze, inzulínová rezistence, diabetes mellitus 2. typu, rakovina a Alzheimerova choroba (28, 63-66), je spojeno se zvýšenou signalizací inzulínu / IGF-1, vyvolanou hyper-glykemickou stravou a zvýšenou spotřebou mléčných výrobků (22, 23, 52, 53, 62). Tato civilizační onemocnění jsou považována za indikátor systémově přehnané signalizace mTORC1, akné je nejviditelnější ze všech díky své poloze na kůži.
mTORC1
komplex mTORC, složený z mTORC1 a mTORC2, je komplexní systém, který reaguje na různé environmentální podněty za účelem řízení různých buněčných procesů (48). mTORC1 je dobře známý promotor buněčného růstu a proliferace v reakci na anabolické procesy (67). Kromě toho mTORC stimuluje transkripci a translaci genů, biogenezi ribozomu a syntézu inzulínu, bílkovin a lipidů, zatímco potlačuje autofagické mechanismy (68-73). Západní strava působí jako silný metabolický signál pro savčí cíl rapamycinového komplexu 1 (mTORC1), prostřednictvím glukózy (ATP/energetický stav buňky), esenciálních aminokyselin (převážně leucin), růstových faktorů (inzulín, IGF-1, fibroblastové růstové faktory (FGFs) (74).
aktivace mTORC vyžaduje koexistenci pěti hlavních cest:
1) přítomnost růstových faktorů, jako je inzulín a IGF-1 (69, 75-77);
2) dostatečná buněčná energie, poskytovaná glukózou a ATP (78, 79);
3) dostupnost aminokyselin, převážně esenciálních BCAA, jako je leucin (25, 69, 73, 74, 76, 77);
4) přítomnost glutaminu (35, 38) a
5) dostupnost nasycených mastných kyselin, zejména kyseliny palmitové (41).
mléko a aktivace mTORC1
mléko poskytuje BCAA aktivující mTORC1-mléko je důležitým zdrojem základních BCAA, zejména leucinu (27), který je hlavním aktivátorem mTORC1 (80). Mléko poskytuje glutamin aktivující mTORC1 – mléčné proteiny obsahují 8.09 g gluta-dolu / 100 g, 70% více než hovězí maso, které obsahuje 4,75 g glutaminu / 100 g (81). Glutamin aktivuje mTORC1 cestou glutaminolýzy a kontroluje absorpci leucinu buňkami prostřednictvím transportéru aminokyselin typu L (lat) (82-84).
mléko stimuluje Inkretin a sekreci inzulínu-navzdory relativně nízkým glykemickým indexům plnotučného mléka a odstředěného mléka je inzulinemický index mnohem vyšší u plnotučného kravského mléka a odstředěného mléka (85, 86). Frakce syrovátkového proteinu je hlavní insulinotropní proteinovou frakcí v kravském mléce (87), ale aminokyseliny odvozené ze syrovátky také vykazují insulinotropní účinky na pankreatické buňky (82, 88).
mléko stimuluje sekreci IGF-1 aktivující mTORC1-rozšířený výzkum potvrdil, že strava bohatá na mléko zvyšuje sérové hladiny inzulinového růstového faktoru-1 (IGF-1) (89).
mléko poskytuje kyselinu palmitovou aktivující mTORC1 – množství lipidů v mléce skotu se pohybuje v rozmezí 3,5 až 5%, přičemž téměř 98% z nich tvoří triacylglyceroly (39). Hlavní mastnou kyselinou mléčných lipidů je palmitát (C16:0) (39, 40), který aktivuje mTORC1 v lysozomálním kompartmentu, podobně jako BCAA (41).
mTORC1 a celkové zdraví
několik studií odhalilo vztah mezi zvýšeným BMI, profilem BCAA a inzulínovou rezistencí (90). Zvýšené plazmatické koncentrace BCAA (leucin, isoleucin, valin) byly navrženy jako markery obezity a budoucí inzulínové rezistence u dětí a dospívajících ve Spojených státech (91).
výzkum rakoviny u člověka rozpoznal aktivitu mTOR jako běžný molekulární defekt přítomný ve většině lidských rakovin (92), a proto se signální dráha mTORC1 stala hlavním zaměřením v současných studiích (93). Kromě rakoviny byla zvýšená signalizace mTORC1 spojena také s obezitou, diabetem 2. typu (11, 94) a dalšími nemocemi civilizovaného světa, jako je arteriální hypertenze a Alzheimerova choroba (14, 28, 63-66).
vzhledem ke své poloze na kůži je akné považováno za viditelný indikátor systémově přehnané signalizace mTORC1 a předvídatelný marker obezity, arteriální hypertenze, inzulínové rezistence, diabetes mellitus 2.typu, rakoviny a Alzheimerovy choroby (28, 63-66).
kromě toho se zvýšené hladiny sérového inzulínu a IGF-1 podílejí na vývoji různých rakovin (95-97), včetně většiny typů epiteliální neoplazie (98, 99). Denní spotřeba mléka a mléčných výrobků během dospívání a dospělosti souvisí s vyšším rizikem rakoviny prostaty (100, 101).
mléko a zdraví / negativní dopad
mléko a psychosexuální vývoj: jak bylo uvedeno výše, západní výživa je spojena s akné, ale je také důležitým induktorem předčasné puberty. Studie odhalily skutečnost, že dospívající ženy zabývající se sportovními aktivitami, které také přijímají dietu s nízkým glykemickým indexem, mají zpoždění v menarche (102).
v roce 1835 byl střední věk menarche 16 let, zatímco v roce 1970 poklesl nástup puberty na 12 let (103), pravděpodobně kvůli zvýšené spotřebě mléka a mléčných bílkovin (104, 105). Zajímavé je, že nedávné studie souvisejí s předčasnou pubertou se zvýšeným rizikem diabetu 2. typu, metabolického syndromu a obezity v dospělosti (106-111).
nový lidský fenotyp, „mléčný gigant“, se objevil jako důsledek západní stravy. Moderní fenotyp člověka je charakterizován zvýšeným lineárním růstem (112), zvýšeným BMI a obezitou (113-115), myopií s nástupem mladistvých (116), inzulínovou rezistencí (117) a zvýšeným rizikem diabetu a rakoviny 2.typu (28, 63,64, 118).
důležitým nepříznivým environmentálním faktorem a promotorem většiny moderních chronických onemocnění je spotřeba mléčných bílkovin, protože indukuje postprandiální hyperinzulinémii a trvale zvyšuje sérové hladiny IGF-1 (2). Sekundárně signalizace inzulínu / IGF-1 reguluje fetální a lineární růst a zrání T-buněk v brzlíku a zároveň se podílí na patogenezi akné, ateroskleróze, diabetes mellitus, obezitě, rakovině a neurodegenerativních onemocněních (2).
sekundárně signalizace inzulínu / IGF-1 reguluje fetální a lineární růst a zrání T-buněk v brzlíku a zároveň se podílí na patogenezi akné, ateroskleróze, diabetes mellitus, obezitě, rakovině a neurodegenerativních onemocněních (2).
spotřeba mléka a lineární růst – mléko je nejlepším zdrojem vápníku pro růst a mineralizaci kostí, proto je pozitivně spojeno se zrychleným lineárním růstem a výškou těla pozorovanou v průmyslových zemích v posledních stoletích (119).
spotřeba mléka a obezita-příjem mléka může být také rizikovým faktorem obezity (120, 121), protože IGF-1 je klíčovým prvkem potřebným pro diferenciaci preadipocytů na adipocyty (122, 123). Adolescentní obezita je charakterizována kompenzační hyperinzulinemií, která chronickým potlačením IGFBP-1 zvyšuje biologickou dostupnost volného IGF-1 (124).
mléko, inzulín, IGF-1 a rakovina – jak již bylo zmíněno, IGF-1 je známý mitogenní hormon, který se podílí na růstu, diferenciaci a metabolismu buněk (125), a proto potenciálně podporuje vývoj a růst nádoru (126) v prsu, prostatě, gastrointestinálním traktu a plicích (95).
mléko, IGF-1 a kardiovaskulární onemocnění – před 35 lety Popham et al navrhli, že konzumace mléka a úmrtnost na ischemickou chorobu srdeční by mohla být také příbuzná (127), když byla prokázána lineární korelace mezi spotřebou mléčných bílkovin a úmrtností mužů na ischemickou chorobu srdeční (128).
signalizace IGF-1 a neurodegenerativní onemocnění-stárnutí je považováno za hlavní rizikový faktor pro rozvoj neurodegenerativního onemocnění (129). Signální dráha inzulínu/IGF-1 je důležitým faktorem, který reguluje životnost, stárnutí a neurodegenerativní onemocnění (130, 131). V důsledku toho lze spotřebu mléka vzhledem k jeho účinkům na dráhu inzulínu-IGF-1 považovat za možný urychlovač neurodegenerativních poruch. Výzkum ukázal, že cirkulující IGF-1 může proniknout hematoencefalickou bariérou a navrhl možnost, že snížená signalizace IGF-1 v mozku může vést k prodloužené délce života savců (131).