populace ve studii
Obrázek 1.
Obrázek 1. Zápis a výsledky.
všichni pacienti, kteří podstoupili randomizaci, byli zařazeni do populace zaměřené na léčbu a pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku studovaného léku, byli zahrnuti do analýzy bezpečnosti. Důvody pro výběr jsou uvedeny. Do bezpečnostní populace je zahrnuto devět pacientů v kontrolní skupině, kteří dostávali pertuzumab, a jeden pacient ve skupině s pertuzumabem, který dostával placebo, jak je uvedeno.
pacienti byli zařazeni od 12. února 2008 do 7. července 2010. Mezní hodnota pro sběr dat pro tuto analýzu byla 11. února 2014. (Zápis a randomizace jsou znázorněny na obrázku 1.) Výchozí charakteristiky byly ve dvou studovaných skupinách Podobné; 630 pacientů (88,0%) mělo viscerální onemocnění.4,5 v době této analýzy zemřelo celkem 389 pacientů. Medián sledování byl 49,5 měsíců (rozmezí 0 až 70) ve skupině s pertuzumabem a 50,6 měsíců (rozmezí 0 až 69) v kontrolní skupině. Po průběžné analýze celkového přežití v květnu 2012 byli vyšetřovatelé informováni o přiřazení studijních skupin. Mezi červencem a listopadem 2012 přešlo celkem 48 ze 406 pacientů (11,8%) v kontrolní skupině, aby dostávali pertuzumab.
celkové přežití
populace s Intention-to-Treat
Obrázek 2.
Obrázek 2. Celkové Přežití.
Panel a ukazuje Kaplan-Meierovy odhady celkového přežití v populaci určené k léčbě, stratifikované podle adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie a geografické oblasti. Medián celkového přežití u pacientů užívajících pertuzumab, trastuzumab a docetaxel (skupina s pertuzumabem) byl 56,5 měsíce, což je o 15,7 měsíce déle než přežití u pacientů užívajících placebo, trastuzumab a docetaxel (kontrolní skupina). Zaškrtávací značky označují cenzurní události. Panel B ukazuje poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti pro celkové přežití ve všech předem specifikovaných podskupinách podle výchozích charakteristik, bez stratifikace. Rasu nebo etnickou skupinu určil vyšetřovatel. „Other“ zahrnuje Indiána nebo Aljašku, domorodého havajského nebo jiného tichomořského Ostrovana a další populace. Stupeň 3 + na imunohistochemické (IHC) analýze ukazuje pozitivitu pro receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2). Pro hodnocení stavu HER2 byly předem specifikované analýzy podskupin omezeny na pacienty, jejichž nádory měly IHC skóre 3+ nebo pozitivní stav fluorescence in situ hybridizace (FISH), protože tyto kategorie představovaly přibližně 90% pacientů. CI označuje interval spolehlivosti, er estrogenový receptor a PGR progesteronový receptor.
úmrtí byla hlášena u 168 ze 402 pacientů (41, 8%) ve skupině s pertuzumabem a u 221 ze 406 pacientů (54, 4%) v kontrolní skupině (poměr rizik ve prospěch skupiny s pertuzumabem, 0, 68; 95% interval spolehlivosti, 0, 56 až 0, 84; P<0, 001) (obrázek 2A). Medián celkového přežití byl 56, 5 měsíce (95% CI, 49, 3 až nedosaženo) ve skupině s pertuzumabem a 40, 8 měsíce (95% CI, 35, 8 až 48, 3) v kontrolní skupině, rozdíl 15, 7 měsíce. Odhadovaná míra Kaplan-Meierova celkového přežití byla 94,4% (95% CI, 92,1 až 96,7) ve skupině s pertuzumabem a 89,0% (95% CI, 85,9 až 92).1) v kontrolní skupině po 1 roce; 80, 5% (95% CI, 76, 5 až 84, 4) a 69, 7% (95% CI, 65, 0 až 74, 3) po 2 letech; 68, 2% (95% CI, 63, 4 až 72, 9) a 54, 3% (95% CI, 49, 2 až 59, 4) po 3 letech; a 57, 6% (95% CI, 52, 4 až 62, 7) a 45, 4% (95% CI, 40, 2 až 50, 6) po 4 letech. Průzkumné analýzy v předdefinovaných podskupinách prokázaly konzistentní přínos pertuzumabu (obrázek 2B). Poměr rizik úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů, kteří byli dříve léčeni trastuzumabem (47 pacientů ve skupině s pertuzumabem a 41 pacientů v kontrolní skupině) byl 0.80 (95% CI, 0,44 až 1,47).
analýzy citlivosti
48 pacientů bez progrese onemocnění, kteří se rozhodli přejít z kontrolní skupiny na léčbu pertuzumabem, bylo léčeno po dobu 2 let nebo déle. Když byly jejich údaje cenzurovány v době první dávky pertuzumabu, medián celkového přežití byl 56, 5 měsíce (95% CI, 49, 3 až nedosaženo) ve skupině s pertuzumabem a 39, 6 měsíce (95% CI, 35, 0 až 45, 1) v kontrolní skupině (poměr rizik, 0, 63; 95% CI, 0, 52 až 0, 78; P<0, 001) (obr. S1A v doplňkovém dodatku, k dispozici na adrese NEJM.org). Při vyloučení zkřížených pacientů byl medián celkového přežití 56, 5 měsíce (95% CI, 49, 3 až nedosaženo) ve skupině s pertuzumabem a 34, 7 měsíce (95% CI, 31, 2 až 39, 4) v kontrolní skupině (poměr rizik pro úmrtí z jakékoli příčiny, 0, 55; 95% CI, 0, 45 až 0, 67; P<0, 001) (obr. S1B v doplňkovém dodatku).
zkoušejícím hodnocené přežití bez progrese
obrázek 3.
obrázek 3. Přežití bez progrese.
Panel a ukazuje Kaplan-Meierovy odhady přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím v populaci intention-to-treat, stratifikované podle adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie a geografické oblasti. Medián přežití bez progrese byl ve skupině s pertuzumabem 18,7 měsíce ve srovnání s 12,4 měsíce v kontrolní skupině, což je zlepšení o 6,3 měsíce. Zaškrtávací značky označují cenzurní události. Panel B ukazuje poměr rizik a 95% intervaly spolehlivosti pro přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím ve všech předem specifikovaných podskupinách podle výchozích charakteristik, bez stratifikace.
v analýze záměru k léčbě hodnocené zkoušejícím se vyskytly příhody u 284 ze 402 pacientů (70,6%) ve skupině s pertuzumabem a u 320 ze 406 pacientů (78,8%) v kontrolní skupině (poměr rizik 0,68; 95% CI 0,58 až 0,80; P<0,001) (obrázek 3A). Výsledky analýz podskupin byly konzistentní (obrázek 3B). Mediány se oproti průběžné analýze z května 2012 nezměnily (18.7 měsíců ve skupině s pertuzumabem a 12, 4 měsíců v kontrolní skupině, zlepšení o 6, 3 měsíce).5
Doba trvání odpovědi
doba trvání odpovědi byla nezávisle hodnocena u pacientů s potvrzenou částečnou nebo úplnou odpovědí v době primární analýzy(275 pacientů ve skupině s pertuzumabem a 233 v kontrolní skupině). Medián trvání odpovědi byl 20,2 měsíce ve skupině s pertuzumabem (95% CI, 16,0 až 24,0) A 12,5 měsíce v kontrolní skupině(95% CI, 10,0 až 15,0).
terapie karcinomem prsu po přerušení léčby studie
Tabulka 1.
Tabulka 1. Léčba karcinomu prsu u pacientů, kteří ukončili studijní léčbu.
mezi 704 pacienty v populaci se záměrem k léčbě, kteří dostávali léčbu karcinomem prsu po přerušení studované léčby, byl podíl pacientů, kteří dostávali různé léky, vyvážený ve dvou studovaných skupinách (Tabulka 1). Celkem 72, 9% pacientů ve skupině s pertuzumabem a 71, 5% v kontrolní skupině dostávalo terapii zaměřenou na HER2.
léčebná expozice
medián počtu cyklů studie a léčby, které dostávali pacienti v populaci s bezpečností, byl 24 ve skupině s pertuzumabem (rozmezí 1 až 96; 197 pacientů dostalo více, než je medián) a 15 v kontrolní skupině (rozmezí 1 až 67). Pacienti, kteří přešli do skupiny s pertuzumabem, dostali medián 22, 5 cyklů pertuzumabu (rozmezí 1 až 28), což bylo podobné mediánu počtu cyklů, které dostávali pacienti v populaci s bezpečností pertuzumabu. Expozice docetaxelu se mezi datovými mezemi nezměnila (medián, 8 cyklů v každé skupině).
profil nežádoucích účinků a srdeční bezpečnost
všichni pacienti
Tabulka 2.
Tabulka 2. Nežádoucí účinky po vysazení docetaxelu u bezpečnostní populace.
četnost nežádoucích účinků zůstala konzistentní s četností nežádoucích účinků v primární analýze, přičemž bolest hlavy, infekce horních cest dýchacích a svalové křeče byly hlášeny jako nové nežádoucí účinky s rozdílem nejméně 5 procentních bodů mezi skupinami. Většina příhod byla stupně 1 nebo 2 a vyskytly se během podávání docetaxelu a po ukončení léčby poklesly. Seznam nejčastějších nežádoucích účinků všech stupňů, které se vyskytly s frekvencí 25% nebo více nebo vykazovaly rozdíl alespoň 5 procentních bodů mezi studovanými skupinami celkově, je uveden v tabulce S1 v doplňkovém dodatku. Tabulka 2 ukazuje výskyt stejných nejčastějších nežádoucích účinků po vysazení docetaxelu.
míra dysfunkce levé komory, jak je definována v National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, verze 3.0 a New York Heart Association, 6 byl ve skupině s pertuzumabem poněkud nižší než v kontrolní skupině(6, 6% vs. 8, 6%). Ve skupině s pertuzumabem došlo po 40 měsících k jedné nové příhodě symptomatické dysfunkce levé komory, což byla příhoda, která vymizela po 3 měsících a obě protilátky byly vysazeny. Snížení LVEF o 10% nebo více z výchozích hodnot na absolutní hodnotu nižší než 50% se vyskytlo u 24 z 394 pacientů (6,1%) ve skupině s pertuzumabem a u 28 z 378 pacientů (7,4%) v kontrolní skupině. Poklesy byly zvráceny u 21 z 24 pacientů (87.5%) ve skupině s pertuzumabem a 22 z 28 pacientů (78,6%) v kontrolní skupině.
většina úmrtí byla způsobena progresí onemocnění (u 150 ze 408 pacientů ve skupině s pertuzumabem a 196 z 396 pacientů v kontrolní skupině). Dalšími příčinami úmrtí byly febrilní neutropenie nebo infekce (u 7 ze 408 pacientů ve skupině s pertuzumabem a 6 z 396 pacientů v kontrolní skupině) a příčiny, které byly klasifikovány jako „jiné“ nebo „neznámé“ (u 12 ze 408 pacientů ve skupině s pertuzumabem a 15 z 396 pacientů v kontrolní skupině).
zkřížená populace
nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály u pacientů v kontrolní skupině, kteří přešli na pertuzumab. Většina událostí byla stupně 1 nebo 2. Z 221 příhod ve zkřížené skupině bylo 7 příhod stupně 3 a 2 příhod stupně 4 (průjem a dehydratace u stejného pacienta). Došlo k jednomu úmrtí z neznámé příčiny. Po přechodu nebyla hlášena žádná symptomatická dysfunkce levé komory. Dva pacienti měli asymptomatické snížení LVEF.