TEXT
s touto položkou se používá číselné znaménko ( # ) z důvodu důkazu, že Char syndrom (CHAR) je způsoben heterozygotní mutací v genu TFAP2B (601601) na chromozomu 6p12.
klinické rysy
Davidson (1993) popsal velkou rodinu, ve které 9 členů v 6 sibships ve 3 generacích mělo patent ductus arteriosus (PDA; viz 607411) ve spojení s neobvyklými rysy obličeje, jmenovitě širokým, vysokým čelem, plochým profilem a krátkým nosem se širokým, zploštělým hrotem. Zdálo se, že rysy obličeje sledují autozomálně dominantní rodokmen s alespoň 1 instance přenosu mezi muži a muži; PDA vykazovala neúplnou penetraci. PDA byla hlášena rodinou, že je přítomna 2 ostatní členové, jeden z nich měl údajně rysy obličeje a jeden ne.
Pierpoint a Sletten (1994) používali eponymní Char syndrom pro familiární PDA s neobvyklými rysy obličeje, včetně dlouhého philtrum, sestupných palpebrálních trhlin a silných rtů. Hlásili novou rodinu, ve které 7 členové měli PDA. Předčasný porod nebyl u žádného z těchto jedinců faktorem. PDA byla jedinou formou vrozené srdeční anomálie přítomné u členů rodiny s výjimkou jednoho 8letého chlapce, který měl malou svalovou defekt komorového septa. Tři generace byly ovlivněny autosomálně dominantním rodokmenem.
Sletten a Pierpont (1995) pozorovali 7 příbuzných v 5 sibships ve 3 generacích rodiny s patentovaným ductus arteriosus a mírně neobvyklým vzhledem obličeje s prominentním středem s prodloužením nosu a zploštěním nosního můstku, široce posazené oči, sklopené palpebrální trhliny, mírná ptóza, silné rty a zjevně mírně nízko nasazené uši. Vzor byl v souladu s autozomálně dominantní dědičností, i když nebyl pozorován žádný přenos mezi muži a muži. Sletten a Pierpont (1995) poskytli rozsáhlou tabulku zpráv o rodinném PDA. Poukázali na syndrom hlášený Char (1978), ve kterém byl patent ductus arteriosus spojen s mnohem neobvyklejšími faciemi s krátkým philtrum, rty „duck-bill“, ptózou a nízko nasazenými ušima. Temple (1992) také popsal tento syndrom a označil ho jako Char syndrom.
Slavotinek et al. (1997) popsal rodinu s PDA, výrazný vzhled obličeje (vzplanutí obočí, krátký nos a rty „duck-bill“), polydaktylie a klinodaktylie pátého prstu. Rysy obličeje byly považovány za konzistentní se syndromem CHAR. Sedm členů 3 generace byly ovlivněny, s 2 případy přenosu z muže na muže. Toto byla první zpráva o přidružené polydaktylii, která byla intersticiálního typu. Byla ilustrována noha 1 pacienta se 2 prsty připevněnými ke čtvrtému metatarzálu. Byl zaznamenán vývoj fenotypu s věkem; nálezy obličeje u starších příbuzných byly méně výrazné a rty „duck-bill“ méně výrazné.
Satoda et al. (1999) na snímku charakteristické rysy obličeje, včetně krátkého philtrum, prominentní rty, plochý nosní můstek s obrácenými nares a ptóza. Ilustrovali také změny v ruce: chybějící páté střední falangy s hypoplazií pátých proximálních a distálních falangů.
Zannolli et al. (2000) hlásil otce a dceru se syndromem Char. Oba měli typické rysy obličeje, stejně jako strabismus a anomálie nohou. Dcera měla také patent ductus arteriosus. Oba pacienti měli nadpočetné Bradavky (163700), což nebylo dříve popsáno u syndromu Char.
Sweeney et al. (2000) hlásil matku, syna a dceru s typickými rysy obličeje Char syndromu. Syn měl symfalangismus distálních interfalangeálních kloubů pátých prstů se ztrátou překrývajících se kožních záhybů a klinodaktylie. Matka měla podobné digitální rysy a dcera je prý měla, ale autoři ji osobně nezkoumali.
Mani et al. (2005) studoval velkou rodinu 3 generací se syndromem Char (rodina K144), ve které bylo 22 postižených jedinců, včetně 9 s PDA, dysmorfismem obličeje a klinodaktyly a 13, kteří vykazovali dysmorfologii a klinodaktylie bez PDA. Kromě toho existoval 1 povinný nosič, který nebyl pro všechny funkce neproniknutelný, a 1 dítě zemřelo v novorozeneckém období ze srdečního selhání, s koarktací aorty, bicuspidální aortální chlopní a velkým PDA. Všechno 9 pacienti s PDA, včetně zemřelého dítěte, se narodili v termínu od normálního těhotenství,a byla diagnostikována mezi novorozeneckým obdobím a věkem 30 let. V této rodině tedy PDA vykazovala neúplnou penetraci, zatímco dysmorfní facie a klinodaktylie vykazovaly důkazy o vysoké penetraci. Další hodnocení členů rodiny odhalilo další funkce segregující se s poruchou, včetně hypodoncie u 14 postižených jedinců, kteří si udrželi primární zuby a buď částečně nebo úplně postrádali sekundární zuby, a parasomnie v 13, zahrnující náměsíčnost spojenou s chováním při hledání potravy. Bylo také 10 postižených členů rodiny, kteří vykazovali vyčnívající okcipitální kost s překrývajícími se hrubými vlasy; v každém případě měla hranice occiputu ostrý hřeben, naznačující kraniosynostózu. Žádná z těchto dalších funkcí nebyla pozorována u žádného neovlivněného člena rodiny. Mani et al. (2005) také studoval postiženého otce a 2 dcery z nesouvisející rodiny se syndromem Char (rodina K145). Všechny vykazovaly PDA, dysmorfické facie a klinodaktylie; byla také hlášena otcova sestra. Mani et al. (2005) poznamenal, že kromě prstové klinodaktylie měli postižení členové obou druhů různé stupně klinodaktylie čtvrtého a pátého prstu a syndaktylie čtvrtého a pátého prstu byla pozorována u 4 postižených jedinců.
mapování
Satoda et al. (1999) provedla analýzu vazeb ve 2 dříve hlášených multigeneračních kindrech se syndromem Char (Char, 1978; Sletten a Pierpont, 1995). Vazba byla nalezena s několika polymorfními dna markery mapujícími na 6p21-p12. Maximální 2bodové lod skóre 8,39 bylo pozorováno u D6S1638 při theta = 0,00. Haplotypová analýza identifikovala rekombinantní příhody, které definovaly lokus syndromu Char s vysokou pravděpodobností do oblasti 3,1 cM.
molekulární genetika
Satoda et al. (2000) použil poziční kandidátskou genovou strategii a mapoval TFAP2B (601601), kódující transkripční faktor exprimující buňky neurálních hřebenů, do kritické oblasti char syndromu a identifikoval heterozygotní missense mutace měnící konzervované zbytky ve 2 postižených rodinách (601601.0001-601601.0002). Mutantní proteiny TFAP2B správně dimerizovaly in vitro, ale vykazovaly abnormální vazbu na cílovou sekvenci TFAP2. Dimerizace obou mutantů s normálním TFAP2B negativně ovlivnila transaktivaci, což prokazuje dominantní negativní mechanismus. Satoda a kol. (2000) dospěl k závěru, že jejich práce ukazuje, že TFAP2B má roli v duktálním, obličejovém a končetinovém vývoji a naznačuje, že Char syndrom je výsledkem derangementu derivátů neurálních hřebenů.
Zhao et al. (2001) studovali 8 pacientů se syndromem Char a identifikovali 4 nové mutace v genu TFAP2B; 3 se vyskytly v základní doméně (601601.0003-601601.0005) a druhý ovlivnil konzervovaný motiv PY v transaktivační doméně (601601.0006). Zhao et al. (2001) zjistili, že všechny 4 mutace, stejně jako 2 dříve identifikované mutace v základní doméně, měly dominantní negativní účinky, pokud byly exprimovány v eukaryotických buňkách. Postižení jedinci s mutací motivu PY měli vysokou prevalenci patentového ductus arteriosus, ale pouze mírné abnormality obličeje a ruky ve srovnání s jedinci s mutacemi vázajícími základní doménu (DNA). Autoři dospěli k závěru, že tato korelace podporuje existenci KOAKTIVÁTORŮ TFAP2, které mají tkáňovou specificitu a jsou důležité pro vývoj duktů, ale méně kritické pro vývoj kraniofaciálních a končetin.
ve Velké 3generační rodině segregující autozomálně dominantní char syndrom, Mani et al. (2005) identifikovala heterozygotnost pro mutaci místa splice (601601.0007) v genu TFAP2B, který se segregoval s onemocněním v rodině a nebyl nalezen ve 200 nesouvisejících kontrolních chromozomech. Kromě toho byla heterozygotnost pro jinou mutaci místa spojení v TFAP2B identifikována v nesouvisející rodině se syndromem Char. Autoři poznamenali, že na rozdíl od dříve hlášených dominantně negativních TFAP2B mutací u char syndromu byl mechanismus onemocnění u těchto 2 druhů pravděpodobně haploinsuficience.